В то время как факторы окружающей среды и образа жизни важны в более молодом возрасте, вклад генетики кажется более важным в достижении глубокой старости. Полногеномные исследования выявили участие ~ 57 генных локусов в продолжительности жизни. Эпигеномные изменения при старении сильно влияют на клеточную функцию и устойчивость к стрессу. Нарушение регуляции транскрипционных и хроматиновых сетей, вероятно, является ключевым компонентом старения. Крупномасштабные биоинформационные анализы выявили участие многочисленных сетей взаимодействия. По мере того, как молодая хорошо дифференцированная клетка размножается до возможного старения, наблюдается дрейф высокорегулируемых хроматиновых меток в сторону энтропийной середины между репрессированными и активными, так что гены, которые ранее были неактивными, как - бы «просачиваются». Происходит нарушение связности хроматина, так что топологически связанные домены и их инсуляторы ослабевают, а четко определенные блоки конститутивного гетерохроматина уступают место генерализованным очагам гетерохроматина, ассоциированным со старением. Вместе эти явления способствуют старению.
Наследуемость продолжительности жизни человека оценивается в 15-40% , однако , недавние данные из 5,3 млн генеалогических деревьев, насчитывающих до 13 млн членов, созданных на основе 86 млн публичных профилей в генеалогической онлайн-базе данных, получили оценку в 16%. Однако наследуемость долголетия может зависеть от того, насколько экстремальны вероятности выживания, используемые для определения долголетия.
В более молодом возрасте основными причинами смерти являются факторы окружающей среды, такие как инфекционные заболевания, редкие состояния и травмы извне. К пожилому возрасту (около 70 лет) люди частично избегают наиболее распространенных причин смерти в среднем возрасте, таких как рак и сердечно-сосудистые заболевания. После 70 лет генетический компонент становится все более важным, в различной степени влияя на наиболее распространенные полигенные состояния, которые нарастают, начиная со среднего возраста. В глубокой старости (> 90 лет) специфические гены долголетия выходят из тени и доминируют над влиянием окружающей среды в определении продолжительности жизни. Недавние данные из Нидерландов показали, что отцовская передача долголетия сильнее, чем материнская.
При рассмотрении генетической основы долголетия важно отметить, что геном — это «железо», с которым мы рождаемся. Наш эпигеном — химические модификации ДНК и связанных белков — это «программное обеспечение», влияющее на экспрессию генов. Оба важны. Эпигеном податлив, и на его состав могут влиять факторы окружающей среды. В то время как практически ничего нельзя сделать, чтобы благоприятно изменить наш геном, существует большой интерес к пониманию факторов, таких как пищевые компоненты, которые способны модифицировать наш эпигеном, чтобы установить «здоровый» транскриптом. Существует также растущий интерес и крупные инвестиции предпринимателей в разработку лекарств, способных благотворно воздействовать на эпигеном, замедляя и даже обращая вспять старение.
Молекулярно - генетические основы долголетия
Современное изучение генетики долголетия человека началось с исследований генов-кандидатов, основанных на значимых физиологических системах и заболеваниях человека. Первое такое исследование было сосредоточено на иммунной системе человека и показало, что несколько полиморфизмов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) были чрезмерно представлены, в то время как другие полиморфизмы были недостаточно представлены у долгоживущих окинавцев (младших и долгожителей) из Окинавского столетнего исследования по сравнению с более молодыми. Основываясь на этом первоначальном открытии, второе такое исследование использовало тот же дизайн исследования и сосредоточилось на сердечно-сосудистой системе человека. Было обнаружено, что полиморфизмы аполипопротеина А - АРОЕ и гена ангиотензинпревращающего фермента - ACE , различались между французскими и немецкими долгожителями по сравнению с более молодыми людьми. По мере того, как результаты модельных организмов начали расти, и стало очевидно, что существуют эволюционно законсервированные биологические пути, влияющие на продолжительность жизни, появился метод путей. Поэтому следующий этап исследований человеческого долголетия был сосредоточен на молекулярно-генетических основах долголетия путем тестирования полиморфизмов в генах, кодирующих белки, участвующие в путях, обнаруженных в модельных организмах и влияющих на продолжительность жизни. Такие гены играют роль в митохондриальной функции, устойчивости к окислительному стрессу, метаболизме, репарации ДНК, контроле клеточного цикла, протеостазе , укорочении теломер и других функциях, которые потенциально могут влиять на процесс старения. Такие исследования случай-контроль определяют частоту генотипов полиморфизмов потенциальных генов-кандидатов и ищут аллели, обогащенные у долгоживущих людей. Как это обычно бывает при генетических исследованиях сложных полигенных состояний, многие из первоначальных ассоциаций-кандидатов не смогли реплицироваться в других популяциях или расовых группах. Часть проблемы заключается в том, что большое количество генетических вариантов с эффектами от малых до умеренных вносят свой вклад в фенотип долголетия. В настоящее время база данных GenAge содержит более 300 генов, связанных со старением человека, а база данных LongevityMap исследований генетической ассоциации человека содержит более 500 записей . Таким образом, проверка истинного варианта-кандидата потребует огромной статистической мощности и, следовательно, очень большие когорты долгоживущих людей, что представляет собой проблему, учитывая редкость преобладания в популяции очень старых людей. Тем не менее, перспективы улучшатся, так как число долгожителей вырастет с нынешних 0,5 миллионов во всем мире до ~ 3,5 миллионов к 2050 году. Помимо аддитивных генетических эффектов, следует отметить, что нелинейные эпистатические взаимодействия между вариантами, антагонистическая плейотропия и взаимодействия с окружающей средой могут помешать попыткам воспроизвести открытия секрета долголетия.
Ген аполипопротеина Е ( АРОЕ )
Ген аполипопротеина Е ( АРОЕ ) впервые был связан с долголетием в 1994 году при исследовании долгожителей, у которых частота аллеля ε4 была низкой, а аллеля ε2 высокой. APOE кодирует один из 3 распространенных аллелей, ε2, ε3 и ε4, полученных из комбинаций 2 несинонимичных SNP, rs7412 (Arg158Cys: ε2 ) и rs429358 ( гетерозигота Cys112Arg ε3; гомозигота Arg112 ε4 ). Вариант ε4 (частота аллелей 6–37% в разных популяциях) представляет собой пример антагонистической плейотропии, при которой польза и риск зависят от стадии жизни. Антагонистическая плейотропия может быть эволюционно законсервированным принципом старения. Некоторые исследователи предполагают, что данные указывают на то, что APOE не является геном долголетия, а на самом деле является «геном слабости». Со временем большая относительная убыль носителей аллеля ε4 вследствие смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в среднем и раннем возрасте может объяснить более высокую распространенность носителей ε2 в очень старом возрасте. Метаанализ данных по разным расовым группам обнаружил незначительно более высокую связь ε2/ε2 по сравнению с генотипом ε3/ε3 с долголетием. В последующем тщательном метаанализе связь ε2/ε2 с продолжительностью жизни была значимой у европейцев, причем наиболее сильной она была в южноевропейском населении. Вариация по этнической принадлежности была предложена как указание на эффекты взаимодействия гена и среды или гена и гена.
АРОЕ находится в кластере TOMM40 (транслоказа наружной митохондриальной мембраны 40), АРОЕ, АРОС1 (ген аполипопротеина С1) размером 20 т.п.н. – TOMM40/АРОЕ/АРОС1 . Все гены в этом кластере подвержены влиянию как группа. Предполагается, что вариант, ответственный за контрастирование фенотипов АРОЕ, представляет собой G - аллель SNP rs2075650, расположенный в промоторе TOMM40 , который расположен выше АРОЕ и АРОС1 . Из- за умеренного неравновесия по сцеплению с определяющим APOE ε4 SNP rs429358 ,TOMM40 SNP отмечает вредные эффекты изоформы ApoE ε4. Локус TOMM4 /APOE/APOC1 , однако, генетически сложен, с множественными цис -элементами локуса TOMM4/APOE/APOC1 , влияющими на активность промоторов как APOE , так и TOMM40 в зависимости от гаплотипа и типа клеток. Аллель G может помечать различные другие лежащие в основе варианты с различным этиологическим влиянием на риск ИБС и СРБ. Причинно-следственная связь между СРБ и сердечно-сосудистым риском подвергалась сомнению. Короче говоря, история APOE ε2/ε3/ε4 все еще находится в стадии разработки.
Аллель ε4
Аллель ε4 имеет репродуктивное преимущество и преимущество в выживании в более молодом возрасте из-за его ассоциации с более высокой женской фертильностью и когнитивными способностями у обоих полов в высокоинфекционной экваториальной среде. Напротив, в современных постиндустриальных условиях с хорошими санитарными условиями изоформа ε4 связана с повышенным риском заболеваний, связанных со старением. Японцы в возрасте ≥105 лет демонстрируют чрезвычайно низкую частоту аллелей APOE-ε4 . Исследование канадцев в возрасте 85 лет, у которых никогда не диагностировали сердечно-сосудистые заболевания, слабоумие, диабет, рак или серьезное заболевание легких, выявило снижение распространенности аллеля АРОЕ ε4 по сравнению со случайным контролем среднего возраста. Носители APOE ε4 показали большее истончение коры мозга. Увеличение длины поли-Т гена TOMM40 связано с истончением гиппокампа только у субъектов, лишенных аллеля APOE ε4.
Сердечно - сосудистые заболевания
В среднем, люди с ε4 имеют более низкий уровень аполипопротеина Е и С-реактивного белка (СРБ) в плазме, что сопровождается более высоким уровнем холестерина в плазме, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Х), аполипопротеина В, липопротеина (а), атеросклерозом и индексом массы тела. Это подвергает носителей ε4 повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний. Метаанализ показал, что по сравнению с генотипом ε3/ε3 дикого типа генотипы ε3/ε4 и ε4/ε4 были связаны с повышенным риском ишемической болезни сердца на 22% и 45% соответственно, тогда как только у представителей европеоидной расы ε2 аллель был связан со снижением риска на 16%.
Сетевой анализ показал, что возрастные изменения в поддержании уровня липидов и холестерина, особенно в головном мозге, могут играть ключевую роль в здоровом старении и долголетии. Расовые различия были очевидны, не было связи какого-либо SNP с долголетием у афроамериканок .
Болезнь Альцгеймера
Аллель ε4 уже давно ассоциируется с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Помимо бляшек β-амилоида и клубков тау-белка, здесь могут играть роль сердечно-сосудистые факторы риска из-за микрокровоизлияний в кровеносных сосудах головного мозга, что приводит к повреждению окружающей нервной ткани, что в конечном итоге проявляется как болезнь Альцгеймера у пожилых людей.
FoxO3
Forkhead/winged helix box ( коробка с вилкой / крылатой спиралью) , факторы транскрипции группы O (FoxO) являются ключевым компонентом (ами) пути передачи сигналов инсулина / инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) (IIS). Связывание инсулина и IGF-1 с соответствующими рецепторами приводит к активации аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK), влияющей на различные сигнальные сети, участвующие в поддержании клеточного метаболизма в ответ на снижение запасов клеточной энергии, аутофагию, внутриклеточный метаболизм липидов, митохондриальную функцию и старение . Путь IIS был впервые связан с долголетием, когда было обнаружено, что мутации в гене рецептора инсулина / IGF-1 Caenorhabditis elegans ( daf-2 ) удваивают продолжительность жизни. Репликация этого эффекта у других организмов, а также мутации других генов пути IIS привели к предположению, что фактор(ы) транскрипции FoxO может иметь решающее значение для долголетия . Это произошло потому, что белки FoxO регулируют экспрессию широкого спектра генов, участвующих в энергетическом метаболизме, окислительном стрессе, апоптозе, переходе от G0 к G1 и от G1 к S-фазе в клеточном цикле, а также к множеству других метаболических процессов , ослабляя негативное влияние пути IIS на продолжительность жизни . У млекопитающих есть 4 белка FoxO — FoxO1, FoxO3, FoxO4 и FoxO6.
Группа Brian J. Morris et.al была первой, кто показал связь SNP в гене FOXO3 с долголетием в исследовании американских мужчин японского происхождения в возрасте ≥95 лет. После этого открытия более дюжины независимых исследований в географически и расово отличающихся популяциях по всему миру подтвердили открытие FOXO3 , при этом этот ген является следующей наиболее реплицируемой (после APOE ) ассоциацией генов долголетия. . Метаанализ 11 исследований, проведенный в 2014 г., показал, что 5 SNP связаны с долголетием, причем самым сильным SNP является rs2802292 , и он специфичен для мужчин. Стратифицированный анализ, проведенный в 2015 году, показал, что этот SNP может способствовать большей продолжительности жизни у азиатов, чем у европейцев. В 2016 г. специфическая для мужчин ассоциация других SNP FOXO3 с долголетием была замечена в когортах США и Китая. В 2017 году более строгий метаанализ, ограниченный лицами белой этнической принадлежности, показал, что генетический эффект SNP rs2802292 снижается по мере того, как рассматриваются более экстремальные определения долголетия. Sebastiani et.al. утверждали, что аллели FOXO3 могут быть связаны с долголетием, но не с экстремальным долголетием, по крайней мере, у белых мужчин. Это подтверждается данными датского исследования. Однако у японских мужчин Brian J. Morris et.al обнаружили, что связанный с долголетием ( G ) аллель SNP rs2802292 продолжает увеличиваться по частоте после 105 лет. В недавнем исследовании 110 SNP в FOXO3 и 5 т.п.о. его фланкирующей ДНК эти авторы обнаружили, что 41 из них был связан с долголетием у американских мужчин японского происхождения. Впоследствии 17 из 107 SNP FOXO3 были связаны с долголетием в 4 европейских и американских когортах, и была замечена аллельная ассоциация с повышенной экспрессией в гиппокампе. В исследовании Brian J. Morris et.al американских мужчин японского происхождения изменения нуклеотидов в 13 из 41 SNP нарушили сайты связывания 18 факторов транскрипции. Два других интронных SNP, тесно связанных с долголетием в популяциях Германии, Франции и Дании, демонстрировали аллель-специфическое связывание CCCTC-связывающего фактора (CTCF) и сывороточного фактора ответа (SRF), что приводило к увеличению FOXO3.экспрессия ассоциированного с долголетием аллеля каждого из них в анализе репортерного гена люциферазы с участием различных тканей человека . Недавно сообщалось, что транскрипционный фактор теплового шока 1 (HSF1) связывается с энхансерной последовательностью, созданной аллелем G rs2802292 в интроне 2 FOXO3 , что объясняет, почему, придавая повышенную устойчивость к стрессу, этот SNP так сильно связан с долголетие.
Чтобы определить причину (причины) смертности, от которой защищает FOXO3 , Brian J. Morris et.al провели исследование с участием rs2802292 и обнаружили, что связь FOXO3 с долголетием главным образом связана со снижением риска смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) , хотя при большей выборке могут стать очевидными и другие причины. FOXO3 SNP rs2802292 был связан с самооценкой здоровья у лиц в возрасте 75–87 лет, на что влияло снижение сердечно-сосудистых заболеваний, но не умственный или когнитивный статус . В этом исследовании не было обнаружено ассоциаций для SNP в APOE и TOMM40. Влияние аллелей риска FOXO3 на сердечно-сосудистые заболевания в более раннем возрасте может помочь объяснить очевидную связь с сосудистыми факторами и болезнью Альцгеймера . Недавно Brian J. Morris et.al обнаружили, что защитный G -аллель rs2802292 был связан с незначительным истощением теломер с возрастом в исследовании на Окинаве, что согласуется с вкладом динамики теломер в долголетие . Интронный вариант FOXO3, rs2490272 , связанный с долголетием , был самым сильным SNP вариантов в 52 генах, положительно связанных с интеллектом в мета-анализе результатов GWAS для белых людей европейского происхождения . SNP FOXO1 были связаны с долголетием у долгожителей ханьского происхождения, но у американских мужчин японского происхождения такой связи не наблюдалось.
Полногеномные ассоциативные исследования
И локус TOMM4/APOE/APOC1 , и локус FOXO3 были подтверждены в отношении долголетия на основании того, что их локусы превышают порог p < 5 × 10–8 для полногеномной значимости в больших GWAS. GWAS когорт случай-контроль и исследования полногеномного сцепления сибпарных пар также выявили другие локусы, имеющие полногеномное значение для долголетия.
SNP в локусах генов-кандидатов, показанных на включали удлинение гена белка 6 очень длинноцепочечных жирных кислот, ELOVL6, межгенную область между геном кадгерина, CLESR2 , и геном спиральной катушки 1, богатой пролином и серином, PSRC1 , межгенную область между человеческим лейкоцитарным антигеном гены, HLA-DRB1 и HLA-DQA1 , ген 3, содержащий домен BEN, BEND3 , ген эпоксидгидролазы 2, EPHX2, ген гомеобокса 2 prospero, PROX2 , ген рецептора меланокортина 2 (рецептор адренокортикотропного гормона), MC2R , ген фукозо-1-фосфатгуанилилтрансферазы, FPGT/TNN13K , ген антисмысловой РНК 1 убиквитин-специфической пептидазы 2 (USP2), USP2-AS1 , предрасположенность к псориазу 1 кандидат 3 ген (не кодирующий белок), PSORS1C3 , ген HMG box, ассоциированный с отбором тимоцитов, TOX , ген бета-3-глюкозилтрансферазы, B3GALTL (теперь B3GLCT ) , главный комплекс гистосовместимости (MHC) ген последовательности А, связанный с полипептидом класса I, MICA и ген B, MICB , ген zeste-white 10, ZW10 , семафорный ген 6D, SEMA6D , межгенная область между геном фактора 2, индуцируемого гипоксией семейства egl-9, EGLN2 , и цитохромом P450 2A6 ген, CYP2A6 , компонент экзоцистного комплекса 3-подобный ген 2, EXOC3L2 , ген киназы, регулирующей аффинность микротрубочек 4, MARK4 , ген ДНК-топоизомеразы, TOP2B , ген толл-подобного рецептора 4, TLR4 , делетированный при раке мочевого пузыря ген 1, DBC1 , гены костного морфогенетического белка 1 и 2, BMP4 и BMP5 , плазминоген, ген PLG /митоген-активируемой протеинкиназы киназы 4, MAP3K4 , ген паркина , PRKN , ген раннего В-клеточного фактора 1, EBF1 , ген никотиновой субъединицы α3 холинергического рецептора, CHRNA3 , CHRNA4 , матери против гена декапентаплегического гомолога 7, SMAD7 , ген интерлейкина-6, IL6 , член семейства анкириновых повторов 20, псевдоген A9, ANKRD20A9P , ген липопротеина (а), LPA , антисмысловой ингибитор циклинзависимой киназы 4 B ген, CDKN2B-AS (также известный как ANRIL, длинная некодирующая [Inc] РНК) , ген субъединицы нейронального ацетилхолинового рецептора α-5, CHRNA5 , CHRNA3 , субтилизиноподобный пропротеин конвертаза, ген фурина, FURIN , ген убиквитин-специфической пептидазы 42, USP42 , ген белка 2, содержащий трансмембранный и повтор TPR, TMTC2 , гены точек разрыва нейробластомы 5 и 6 семейства, NBPF5 и NBPF6 и ген капсидного белка 9, CAP9. Другими, которые показали статистическую значимость, но не были подтверждены, были ген субъединицы 2 глутаматного ионотропного рецептора каинитного типа, GRIK2 , локус гена белка воспаления и репарации ДНК, RAD50/IL13 и множественный ген полифосфатполифосфатазы 1.
Мета-анализ 4 GWAS из 2086 случаев, в которых долголетие определялось как самый старый 1% когорты 1900 лет рождения, выявил 37 SNP, которые достигли полногеномной значимости ( p < 5E-8). Вместо того, чтобы использовать в качестве случаев ограниченное число людей, полученных в результате получения очень старых людей, один из GWAS значительно увеличил значение n набора данных, взяв SNP, связанные со старением, и скорректировав их с учетом эффектов долголетия, чтобы обнаружить связанные SNP. с долголетием. Это привело к 16 значимым для всего генома SNP, 11 из которых затем были подтверждены в 5 независимых популяционных когортах. GWAS также был проведен у потомков долгоживущих родителей, обнаружив значимость локуса SMAD7 на хромосоме 18 для всего генома. Из 374 SNP в пределах 50 т.п.н. от 6 предшествующих локусов долголетия, включая TOMM4/APOE/APOC1 и FOXO3 , только SNP в гене раннего В-клеточного фактора, EBF1 , приблизился к значимости.
Полногеномное секвенирование экзонов белых людей в возрасте 98–108 лет и контрольной группы не обнаружило аминокислотных мутаций, связанных с исключительной продолжительностью жизни. Незначительное увеличение количества вариантов было отмечено для лизосомального гена-регулятора переноса, LYST , гена мидазин-ААА-АТФазы 1, MDN1 , и белка РНК-связывающего мотива, X-связанного гена, подобного 1, RBMXL1 . GWAS вариантов числа копий (CNV) у датских долгожителей и долгожителей обнаружил значительное увеличение смертности на каждые 10 т.п.о. увеличения средней длины CVN . Изучение 21 гипервариабельного короткого тандемного повтора, разбросанного по всему геному, выявило 6, связанных с долголетием.
Используя данные о генах и путях, связанных с пятью основными возрастными заболеваниями из 410 GWAS, было обнаружено, что консервативные пути старения, в частности гены метаболизма аполипопротеинов, одновременно влияют на несколько возрастных заболеваний . Общие термины генной онтологии включали чувствительность к питательным веществам, передачу сигналов, трансляцию, протеостаз, реакцию на стресс и поддержание генома. Сбалансированный протеостаз имеет решающее значение для поддержания функциональных белков, адекватная реакция на стресс имеет решающее значение для уменьшения реактивных молекул (например, супероксида) и их побочных продуктов, а стабильность генома важна с точки зрения мутационной нагрузки, а также для поддержания надлежащей регуляции тканеспецифических генов.
Были отмечены генетические корреляции между когнитивными способностями и долголетием . Мета-анализ вариантов GWAS, связанных с образованием в 3 крупных когортах Великобритании и Эстонии, показал, что более высокий показатель полигенного образования на 1 SD был связан с более низким риском смертности на 2,7% и 2,4% для матерей и отцов детей старшего возраста; родители в верхней трети шкалы жили на 0,55 года дольше, чем родители потомства в нижней трети.
Многочисленные локусы, указывающие на долголетие, также были обнаружены в исследованиях GWAS и полногеномных сцеплениях. Их количество в соответствующих исследованиях было следующим: 2913 , 44 , 20 , 12 , 11 , 9 и 6 . Среди них были локусы, которые достигли полногеномного значения в других GWAS долголетия.
Крупномасштабное исследование локуса количественных признаков экспрессии (eQTL) на основе секвенирования РНК в крови немецких и датских субъектов разного возраста до 104 лет показало, что связанные с долголетием биологические процессы, такие как измененный метаболизм, являются, по крайней мере, частично, движущей силой долголетия, а не только следствием старости . Отсутствие репликации в разных популяциях может быть связано с изменчивостью специфических популяционных генетических структур , межпопуляционными различиями в уровнях неравновесия по сцеплению между двумя причинными локусами SNP, вовлечением разных генов в сходные биологические процессы , и большое влияние негенетических факторов. Ни один биологический процесс не был независимым от негенетического вклада . Заметным в достижении долголетия может быть ограничение калорийности (ОК) и традиционное здоровое питание .
Ряд GWAS использовали мышей для проверки результатов исследований генов долголетия человека. Например, в случае гена РНК-связывающего белка 6, RBM6 , мыши-ортологи показали связь более низкой экспрессии Rbm6 в префронтальной коре с более продолжительной продолжительностью жизни, а для гена 1 члена семейства 1A сульфотрансфераз, SULT1A1 , повышенная экспрессия Sult1a1 была наблюдается у мышей CR .
Наконец, GWAS с 8 миллионами SNP с участием 29693 пожилых голландских европейцев с повторением в других голландских и британских когортах показало, что воспринимаемый возраст лица наиболее сильно связан с множественными SNP в гене меланокортинового рецептора 1, MCR1.
Исследования случай - контроль для открытия генов долголетия
Другие гены пути IIS
Нарушение в модельных организмах генов пути IIS может привести к двукратному увеличению продолжительности жизни . Полногеномный метаанализ выявил 7 значимых для всего генома локусов, включая FOXO3 , связанных с циркулирующим IGF-1, и 4, связанных с концентрациями IGFBP-3. Аллель eQTL гена дополнительного пола combs 2 регулятора транскрипции, ASXL2 , участвующий в развитии, был связан со снижением IGF-1, более низким ожирением и долголетием. Исследование мечения SNP в других генах пути IIS, помимо генов FoxOs, у американских мужчин японского происхождения не смогло найти связь с долголетием для активации гена фактора транскрипции, ATF4 , убиквитин-протеинлигазы E3, протоонкогена Cbl, CBL , циклин- ген зависимого ингибитора киназы 2B, CDKN2B , ген экзонуклеазы 1, EXO1 и протоонкоген c-jun (субъединица фактора транскрипции AP-1), JUN.
SNP в генах, связанных с передачей сигналов GH/IGF-1/инсулина, влияют как на продолжительность жизни, так и на рост. В японском исследовании генетические показатели увеличения роста, основанные на 30 SNP, были в значительной степени связаны с ростом в контрольной группе и, наоборот, с экстремальной продолжительностью жизни у женщин, но не у мужчин. Исследование с участием 4 белых популяций выявило значительную связь варианта делеции экзона 3 рецептора GH, который повышает чувствительность к GH с мужской, но не женской продолжительностью жизни. Гомозиготы были на 2,5 см выше и жили на 10 лет дольше. В исследовании американских мужчин японского происхождения была обнаружена обратная связь основного долголетия FOXO3 SNP, rs2802292 , с ростом .
Гены TORC
Механической мишенью рапамицина (mTOR) является серин/треонинкиназа, которая образует компонент комплекса mTOR 1 (TORC1) и TORC2 . TORC1 активирует рибосомную протеинкиназу S6 (RPS6KA1) и ингибирует эукариотический фактор инициации трансляции 4E-связывающий белок 1 (EIF4EBP1), что приводит к усилению трансляции мРНК и, следовательно, к синтезу белка . В исследованиях модельных организмов лечение ингибитором mTOR рапамицином увеличивает продолжительность их жизни . Эффект долголетия CR связан со снижением активности TORC1 . Манипуляции с генами пути TORC способны модулировать продолжительность жизни . Исследование случай-контроль компонентов TORC на людях не выявило никакой связи с долголетием. Это включало генотипирование 6 tagSNP в гене mTOR, MTOR , 61 в регуляторно-ассоциированном белке гена mTOR, RPTOR , 7 в нечувствительном к рапамицину компаньоне гена mTOR, RICTOR , и 5 в гене киназы A1 рибосомного протеина S6, RPS6KA1 . Генотипирование дополнительных SNP в RPTOR выявило незначительную связь с долголетием.
Сиртуины
Это семейство, состоящее из 7 членов, участвует в эпигенетической модификации множественных внутриклеточных субстратов NAD + -зависимым образом . Сиртуины реагируют на CR, регулируя широкий спектр клеточных функций, включая метаболические и нейрональные пути. Наиболее охарактеризованный сиртуин 1 контролирует митохондриальную функцию путем деацетилирования FoxOs, связанного с трансформацией белка 53 (Trp53) - гамма-коактиватора рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, 1-α (PGC-1α) и других. Повышенная активность сиртуинов помогает снизить метаболическую дисфункцию, связанную со старением, и риск развития рака. В то время как сиртуины 1, 2, 6 и 7 действуют в ядре, сиртуины 3, 4 и 5 расположены в митохондриях и влияют на митохондриальные белки. Генетическая изменчивость SIRT1 не связана с долголетием, тогда как варианты SIRT2 , SIRT3 , SIRT4 , SIRT5 , SIRT6 , и SIRT7 показали связь с долголетием.
Теломерные гены
Изнашивание теломер с возрастом связано с клеточным старением и продолжительностью жизни . Большинство людей не достигают «теломерной грани» в 5 т.п.н., что указывает на высокий риск неминуемой смерти, в течение жизни, хотя это явление чаще наблюдается у самых пожилых людей. Общий гаплотип гена теломеразы обратной транскриптазы, TERT , показал связь с долголетием у долгожителей ашкенази и их потомства . Другие не обнаружили связи для SNP TERT , тогда как SNP в гене компонента теломеразной РНК, TERC , был связан с долголетием . Вариант в 3'UTR складок, связывающих олигонуклеотиды/олигосахариды, содержащий 1 ген, OBFC1 , чей кодируемый белок участвует в поддержании теломер, был связан с долголетием
Интерлейкин - 10
Интерлейкин-10 модифицирует воспалительную реакцию, а полиморфизм промотора IL-10, связанный с повышенной продукцией IL-10, был связан с долголетием у японцев , итальянцев и иорданцев , а также у обоих полов в Болгарии
Гены HLA
Недавно несколько SNP в главном комплексе гистосовместимости класса II, включая ген DQ β1, HLA-DQB1 , показали связь с долголетием на уровне p = 10-8 . Интересно, что гены HLA были первыми зарегистрированными генами, связанными с долголетием у людей. Интересно, что гены HLA были первыми зарегистрированными генами, связанными с долголетием у людей . Ассоциированные с долголетием аллели в 2 SNP были связаны с триглицеридами плазмы и соотношением ЛПНП : ЛПВП. GWAS самооценки здоровья с участием UK Biobank обнаружил связь с 13 независимыми локусами . Наиболее заметными из них были HLA-DQB1 , а также HLA-DQA1, HLA-DRA1 и HLA-DDRB5 и ген Kruppel-подобного фактора 7, KLF7 . Надсемейство генов фактора некроза опухоли (TNF) расположено в центральной области HLA класса II. TNF-α является провоспалительным, в отличие от IL-10, который обладает противовоспалительным действием. TNF A варианты не связаны с долголетием.Нацеливание на известные иммуноассоциированные локусы с использованием иммуночипа выявило новый SNP в расширенной области локуса гена воспаления и репарации ДНК, RAD50/IL13 , с продолжительностью жизни у долгожителей из Германии, Франции и Дании.
Добавить комментарий