Разные методы , призванные способствовать долголетию и здоровому старению, часто разрабатывались или наблюдались для модуляции очень специфических генных или белковых мишеней. Если в такой мишени присутствуют встречающиеся в природе генетические варианты, которые влияют на продолжительность жизни, а также на молекулярную функцию этой мишени (например, варианты влияют на экспрессию мишени, действуя как «локусы количественных признаков экспрессии» или «eQTL»), это может поддерживать причинно-следственную связь между фармакологической модуляцией мишени и продолжительностью жизни и тем самым подтверждать мишень на каком-то уровне.
Эпоха геномики привела к ряду крупных инициатив, посвященных естественной генетической изменчивости человека, таких как проект «Геном человека» , международный проект Hapmap, проект «1000 геномов» и Атлас генома рака. (TCGA) проект, среди многих других. Исследователи обнаружили, что существует невероятно богатая биология, раскрытая эффектами генетических вариантов на такие механизмы, как уровни экспрессии генов, это можно было бы использовать в исследованиях по идентификации мишеней для препаратов с более систематическим анализом.
Timmers et.al. провели очень большой GWAS по продолжительности жизни родителей в качестве прокси для индивидуальной продолжительности жизни среди участников исследования UK Biobank Study и данных исследования LifeGen. Это исследование было сосредоточено на естественной изменчивости продолжительности жизни, а не исключительной продолжительности жизни как уникальном фенотипе. Они определили 12 связанных вариантов с использованием стандартного GWAS, а также 7 дополнительных вариантов с использованием байесовского анализа, который учитывал факторы риска смертности в тесте ассоциации с долголетием . Оценка этих вариантов снова предполагает, что многие из них находятся в генах, которые не считаются мишенями для лекарственных препаратов, или, по крайней мере, в продуктах генов, для которых нет известных или экспериментальных лекарств, несмотря на то, что многие из них находятся в LD с вариантом, связанным с широким спектром возрастных заболеваний, фенотипов и функциональных эффектов. Несколько генов, несущих варианты, связанные с долголетием, были в центре внимания большого количества фармакологических исследований (например, ген HTT , содержащий варианты rs61348208, и ген ATXN2 , содержащий варианты rs11065979).
Метаанализ четырех исследований GWAS, описанных Sebastiani и коллегами , привел к идентификации 8 вариантов, связанных с долголетием, включая вариант APOE . представлена наша оценка этих вариантов. Отметим, что Sebastiani и его коллеги собрали некоторую информацию о eQTL в LD с этими вариантами, но не имели доступа к самым последним разработанным инструментам и базам данных. К сожалению, считается, что только один из генов, несущих варианты, связанные с долголетием, может принимать лекарственные препараты, хотя несколько генов имеют варианты, которые находятся в LD, а другие варианты проявляют функциональные эффекты (например, вариант rs7185375 в гене SIAH1 и вариант rs72834698). вариант вген HIST1H2BD ).
Исследователи рассмотрели гены-мишени многих фармакологических препаратов , предположительно увеличивающих продолжительность жизни человека, и исследовали, сколько существует вариантов этих мишеней, влияющих на функцию генов (например, в виде локусов количественных признаков экспрессии). Они также определили, влияют ли варианты в генах, связанных с фенотипами, связанными с долголетием, на функцию генов или находятся в неравновесном сцеплении с вариантами, которые это делают, и указывают ли фармакологические исследования на соединения, проявляющие активность против этих генов.
Результаты несколько неоднозначны, предполагая, что объединение результатов исследования генетической ассоциации с функциональными геномными и фармакологическими исследованиями необходимо, чтобы пролить свет на генетически опосредованные мишени для препаратов, увеличивающих продолжительность жизни. Для такой интеграции потребуются более сложные наборы данных, определения фенотипов и биоинформатические подходы.
Большое внимание уделяется выявлению вмешательств, таких как пищевые добавки, специальные диеты и лекарства, которые могут снизить риск возрастных заболеваний и увеличить продолжительность жизни. Причины этого коренятся не только в вековом увлечении смертностью, но и в вере в то, что возможно замедлить процесс старения, одновременно снизив риск многих возрастных заболеваний и патологий, сохранив здоровье и, в конечном счете, увеличение продолжительности жизни. Однако идентификация соответствующих мишеней для разработки препаратов, увеличивающих продолжительность жизни, таких как определенные гены или белки, осложняется тем фактом, что продолжительность жизни человека и процесс старения сложны и в конечном итоге зависят от ряда генетических и негенетических факторов. Это затрудняет определение убедительных мишеней для лекарств, увеличивающих продолжительность жизни, потому что эффекты любого потенциального гена или белка-мишени могут быть скрыты эффектами других.
Существуют стратегии определения целевых препаратов, увеличивающих продолжительность жизни, которые преодолевают эту сложность, и многие из них использовались с определенным уровнем успеха. Например, многие исследователи изучали продолжительность жизни нечеловеческих видов, поскольку соответствующие эксперименты можно проводить способами, которые невозможны для людей. Эти исследования варьируются от сравнения, например, генов и уровней их экспрессии у видов, демонстрирующих вариацию продолжительности жизни , изучения естественных вариаций продолжительности жизни у отдельных животных в пределах вида с использованием искусственных генов методы манипулирования (такие как выключение гена или контроль его экспрессии с использованием различных стратегий генной инженерии) и оценка их влияния на продолжительность жизни , или просто скрининг препаратов на отдельных животных, чтобы увидеть, какие из них оказывают положительный эффект . Биологическое понимание процессов старения из этих исследований было различным, и многие из них предлагали важные наблюдения за эволюционно законсервированными процессами, связанными со старением. Однако, учитывая фундаментальные различия между людьми и другими видами на молекулярном и физиологическом уровнях, по-прежнему остается открытым вопрос о том, можно ли легко преобразовать эти идеи в выводы, которые могут стать основой для вмешательств, направленных на увеличение продолжительности жизни человека.
Альтернативой идентификации мишеней для лекарственных препаратов с участием нечеловеческих видов является использование генетических исследований человека, в частности полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), которые направлены на выявление встречающихся в природе вариантов последовательностей ДНК, которые связаны, например, с долголетием, продолжительностью здоровья и восприимчивостью. /устойчивость к болезням. На сегодняшний день было разработано несколько GWAS, которые были сосредоточены на долголетии человека, продолжительности здоровья и защите от болезней. К сожалению, результаты многих из этих исследований не были воспроизведены, отчасти из-за многофакторной природы человеческого долголетия, а также из-за трудностей в сборе соответствующих когорт, необходимых для таких исследований (например, большое количество очень долгоживущих людей; большие когорты с продольными данными, отражающими траектории здоровья с течением времени и т. д.) .
Несмотря на сложности со многими инициативами GWAS, было показано, что лекарство, предназначенное для модуляции или воздействия на ген или белок-мишень, который содержит варианты, связанные с конкретным заболеванием, для лечения которого лекарство было разработано, на самом деле дает лучшие результаты в процессе разработки лекарства, чем лекарство, которое нацелено на ген, не содержащий таких вариантов. Это правдоподобно, потому что естественные генетические вариации, влияющие на соответствующий фенотип, должны работать через какой-то механизм, который теоретически можно модулировать фармакологически . Существует множество историй успеха, в которых были разработаны лекарства, нацеленные или модулирующие гены, несущие варианты, связанные с конкретным заболеванием ( например, исследования по разработке ивакафтора для лечения кистозного фиброза и ингибиторов PCSK9 для лечения гиперхолестеринемии ). Фактически, эти успехи согласуются с растущим интересом к адаптации медицины к генетическим (и другим) профилям людей с помощью инициатив в области точной медицины и мотивируют их .
Однако идентификация мишеней для лекарств на основе результатов исследования генетической ассоциации не является тривиальной задачей, потому что простой ассоциации генетического варианта с фенотипом, особенно таким сложным, как долголетие, недостаточно. Необходимо определить фактический молекулярный механизм или процесс, с помощью которого вариант изменяет фенотип, прежде чем генетическая ассоциация сможет выявить жизнеспособную мишень для лекарства. К сожалению, многие варианты, которые, как было обнаружено, связаны с фенотипами, связанными с долголетием, через GWAS, а также большинство других фенотипов, на самом деле не находятся в генах или их более очевидных окружающих регуляторных элементах. Например, эти варианты могут располагаться в межгенных регионах или регуляторных элементах, которые недостаточно хорошо охарактеризованы, что затрудняет определение их непосредственных функциональных эффектов. Кроме того, гены, несущие варианты, не всегда поддаются фармакологической модуляции (т. е. они могут быть не «лекарственными»). Наконец, многие варианты, связанные с заболеванием или признаком, даже те, что в генах считаются лекарственными, не предполагают специфических или очевидных механизмов фармакологической модуляции. Например, может быть неочевидно, вызывает ли вариант избыточную экспрессию гена в конкретной релевантной ткани, фармакологическое ингибирование которого приведет к устойчивым и благоприятным фенотипическим результатам . В результате использование генетической информации для идентификации или приоритизации мишеней для лекарств, вероятно, потребует комплексных подходов, основанных на знаниях ряда дисциплин, помимо генетики, включая молекулярную, системную и эволюционную биологию, геномику, фармакологию и хемоинформатику.
Один из подходов к определению того, может ли вариант, связанный, например, с долголетием, выявить жизнеспособную мишень лекарственного средства, состоит в том, чтобы определить, известно ли, что этот вариант также влияет или коррелирует с молекулярным фенотипом, который может поддаваться фармакологическому воздействию. модуляция в соответствующей ткани. Например, если известно, что ассоциированный вариант влияет на уровень экспрессии гена (т. е. является «локусом количественного признака экспрессии» или «eQTL») или содержанием определенного белка (т. е. является «pQTL») в мышечных, сердечных или мозговых клеток, существует вероятность того, что вариант влияет на этот молекулярный фенотип причинно-следственным путем, ведущим от варианта к фенотипу долголетия. Доказательства причинно-следственной связи сделали бы этот молекулярный фенотип логической мишенью для лекарств, увеличивающих продолжительность жизни. На самом деле доступны базы данных, которые каталогизируют варианты, которые оказались eQTL, pQTL или другими молекулярными фенотипами, как в базе данных GTex. Кроме того, были разработаны статистические стратегии для проверки гипотезы о том, что, например, eQTL или другой молекулярный (или «промежуточный») фенотип находится в причинно-следственном пути, ведущем от соответствующего варианта к явному, клинически значимому фенотипу, подобному долголетие.
Fuentealba и коллеги провели серию анализов, чтобы оценить доказательства того, что определенные лекарства нацелены на гены, которые при модулировании могут влиять на фундаментальные процессы, связанные со старением и долголетием. В этих анализах использовались самые современные системные биологические анализы и базы данных, и в результате были составлены два списка приоритетных препаратов. Первый список Fuentealba et al. рассматривает препараты, гены которых вносят вклад в процессы и сети, имеющие отношение к долголетию и старению. Было показано, что шесть из препаратов в этом списке влияют на продолжительность жизни нечеловеческих видов (ресвератрол, генистеин, симвастатин, галлат эпигаллокатехина, целекоксиб и сиролимус). Второй список лекарств Fuentealba и его коллегах основывался на нескольких критериях, включая их заявленную биологическую активность. Было показано, что три из препаратов в этом списке влияют на продолжительность жизни нечеловеческих видов: трихостатин, гелданамицин и целекоксиб.
Несмотря на изощренность подхода, принятого для выявления препаратов-кандидатов для увеличения продолжительности жизни человека, Fuentealba и его коллеги не рассматривали генетическую поддержку человека в форме GWAS, eQTL и других ассоциативных исследований.
Добавить комментарий