Основные положения генетической психиатрии
Какие основные постулаты генетической психиатрии?
- психические расстройства передаются из поколения в поколение;
- основные психические расстройства имеют высокий уровень наследования;
- специфические гены могут быть ассоциированы с повышенной чувствительностью к психическим расстройствам;
- генетические биомаркеры могут помочь предсказать риск возникновения психического расстройства;
- варианты генов ассоциированы с ответом на терапию психических расстройств.
Примеры открытий в области психиатрической генетики
Что показали исследования GWAS, включая общие варианты ?
- роль MHC при шизофрении
- важность ApoE при болезни Альцгеймера
- значимость генов каналов кальция при биполярном аффективном расстройстве
- генетическое наложение между биполярным расстройством и шизофренией
- отношения между частотой вариант размером эффекта
Востребованность генетического исследования в психиатрии
Какой процент психиатров заказывает генетическое тестирование?
Сегодня в развитых странах доля психиатров, сообщающих об использовании генетического тестирования, резко возросла до такой степени, что теперь составляет большинство. Опрос 2011 года показал, что 14% психиатров США заказывали генетические тесты (Salm M,et.al., 2014)//Тот факт, что 8% респондентов изменили бы эффективное лекарство, не вызывающее побочных эффектов, на основе результата фармакогенетического теста , указывает на то, что использование теста может способствовать ненужным и ненадлежащим изменениям лекарств (Soda T., et.al. 2023).
Обучение психиатрической генетике
Какой минимум знаний необходим квалифицированному психиатру в области генетики?
- основные принципы генетики
- основные термины генетики (дезооксирибонуклеиновая кислота, рибонуклеиновая кислота и белок; мейоз и рекомбинация, гаплотипы и нарушения равновесия связи, нормальные и патогенные вариации в популяции населения; генетическое сцепление, генетическаая ассоциация и др.)
- основные правила генетического консультирования
- результаты семейных исследований психических расстройств и особенностей их наследования
- общие варианты в психиатрии
- редкие варианты в психиатрии
- основы эпигенетики
- фармакологическую генетику
- этические и социальные вопросы, имеющие отношение к генетике
Зачем психиатру знать генетические аспекты психических расстройств?
Психиатру необходимо знать генетические аспекты психиатрии для того , чтобы:
- повысить уровень своей квалификации,
- приобрести навыки чтения специальной литературы , включающей в себя генетические термины
- иметь возможность правильной интерпретации результатов генетических исследований, понимать их возможности и ограничения;
- получить более глубокое представление о биологических инструментах , оценивающих этиологию, патогенез и терапию психических расстройств
- адекватно интерпретировать сообщений в средствах массовой информации , посвященных вопросам генетической психиатрии;
успешно использовать современные знания в области биологической психиатрии ( биомаркеры, фармакогенетическое тестирование и др.).
Психические расстройства с высоким уровнем наследования:
- биполярное расстройство;
- шизофрения;
- расстройства тревожного спектра;
- зависимости от психоактивных веществ;
- нейродегенеративные расстройства , например, болезнь Альцгеймера;
- интеллектуальная недостаточность;
- расстройства аутистического спектра
- синдромповышенной двигательной активности и дефицита концентрации внимания;
- обсессивно - компульсивное расстройство;
- расстройство пищевого поведения.
Какие вопросы обычно волнуют родителей?
- цели и задачи генетического тестирования;
- генетическая уязвимость плода;
- репродуктивный выбор;
- информация о наследственных синдромах , сопровождающихся психическими расстройствами;
- возможности и специфика фармакогенетического тестирования.
С какой целью в детской психиатрии делают генетические исследования?
Генетическое тестирование в настоящее время является частью стандарта медицинской помощи при оценке детей на предмет нейропсихиатрических расстройств, включая наследственные синдромы, расстройства аутистического спектра, задержки психического развития и др. Результаты такого исследования могут повлиять на последующее принятие решений (например, обнаружение врожденных нарушений метаболизма может привести к назначению специального лечения). Кроме того, генетические исследования и диагнозы, связанные с нарушениями развития центральной нервной системы могут инициировать скрининг и последующее наблюдение за сопутствующими заболеваниями (Manickam K, et.al., 2021). Другая категория генетических тестов используется для подбора препаратов и правильной организации процесса фармакотерапии (риск развития побочных эффектов, комбинированная терапия, выбор оптимальной дозы , то есть . по сути обеспечивая мониторинг безопасности и эффективности лечения). Комбинированные тесты включают в себя определенные генетические тесты, содержащиеся в некоторых руководствах, и их вывод часто противоречит стандарту лечения (Vande Voort J, et.al., 2022).
Эпидемиологические исследования в психиатрии
- понятие наследования, относительного риска возникновения психического расстройства
- использование семей, близнецов и приемных детей близнеца
- особенности наследования основных психических расстройств
- "пороговая модель" ответственности сложных генетических расстройств
- прогнозирование степени риска рецидива психических расстройств на основе семейной истории
Нормативная база генетического тестирования
Какая нормативная база используется для генетического тестирования в США?
Отдельные лаборатории на базе больниц разработали тестовые панели для изучения генов, которые считают значимыми (например, Mayo Clinic, University of Florida). В некоторых странах, например, в США генетическое тестирование имеет сложную нормативную базу; Центры по услугам Medicare и Medicaid сертифицируют отдельные лаборатории, проводящие лабораторные испытания на образцах человека, в соответствии с Поправками к закону об улучшении клинических лабораторий Центров по услугам Medicare и Medicaid, 2023 г. Поправки к закону о медицинских устройствах 1976 г. классифицировали диагностические тесты как медицинские устройства, и, таким образом, генетические тесты также регулируются FDA. Несмотря на регулирующий орган, многие генетические тесты разрабатываются и анализируются одной лабораторией и продаются как лабораторно разработанные тесты (LDT), в которых FDA в значительной степени практиковало дискреционные полномочия по обеспечению соблюдения. Предполагается, что в каждой лаборатории есть механизмы, гарантирующие, что тестирование, проводимое в этой конкретной лаборатории, является действительным, а лаборатория имеет персонал и оборудование для обеспечения профессионализма в предлагаемых тестах. Получается, что есть механизмы для обеспечения аналитической достоверности; однако, не ясно имеет ли конкретный тест, предлагаемый лабораторией, клиническую пользу или клиническую достоверность.
Фармакологическая генетика
Почему фармакогенетические исследования отличаются в разных лабораториях?
Наблюдается большая вариабельность в различных анализах фармакогеномики, как по количеству анализируемых генов и регионов, так и по категоризации генотипов по фенотипам, до такой степени, что попытки обсудить результаты и классифировать их, как правило, затруднены. Степень, в которой тестирование может помочь в определении оптимального фармакологического лечения, остается спорной. Исследования коммерческих тестов, показали улучшение показателей ремиссии для некоторых тестов, но не для других, когда эти тесты использовались. Ограничения генетических исследований включают субпопуляции, в которых проводились исследования, и несоответствие между результатами, основанными на конкретном использованном тесте. Профессиональные организации , например, даже Международное общество психиатрической генетики (201) до сих пор не одобрили рутинное использование этих тестов.
Карбамазепин
Какой генотип следует учитывать при назначении карбамазепина?
В литературе можно встретить клинические руководства по фармакогенетическим тестам PGx ( Bousman С., et al., 2021 ) (обычно указывается, что задержка между выпуском клинического руководства и его переводом в клиническую практику составляет 17 лет), в том числе по дозировке карбамазепина и генотипу HLA-B ( Leckband S., et al., 2013 ), а также селективным ингибиторам обратного захвата серотонина для лиц, имеющих определенные аллели CYP2D6 или CYP2C19 (Hicks J, et.al., 2017). Следует отметить, что существует несколько сценариев, в которых клинически целесообразно заказывать фармакогенетические тесты (PGx). Например, текущая маркировка FDA для карбамазепина содержит предупреждение в черном ящике, в котором говорится, что пациенты с происхождением из групп генетического риска должны пройти скрининг на наличие HLA -B*15:02 до начала лечения карбамазепином. Пациенты с положительным результатом теста на аллель не должны лечиться карбамазепином, если только польза явно не перевешивает риски (Carbamazepine, 2022). Есть опасения, что те респонденты, которые ответили, что никогда не закажут тест PGx, либо не знают о такой маркировке, либо решили, что никогда не будут назначать карбамазепин.
Стоит запомнить, что генетическое тестирование:
- часть необходимого стандарта медицинской помощи при оценке детей на предмет наличия нейропсихиатрических расстройств (наследственные синдромы, расстройства аутистического спектра, задержки психического развития и др)
- определяет вероятности отсутствия (70%) или наличия (50%) того или иного заболевания
- применяется для выявления этиологии и патогенеза психоневрологических и других расстройств
- используется для подбора препаратов и правильной организации процесса фармакотерапии психических расстройств детского и подросткового возраста
Литература
Bousman CA, Bengesser SA, Aitchison KJ, Amare AT, Aschauer H, Baune BT, Asl BB, Bishop JR, Burmeister M, Chaumette B, Chen L-S, Cordner ZA, Deckert J, Degenhardt F, DeLisi LE, Folkersen L, Kennedy JL, Klein TE, McClay JL, … Müller DJ, 2021. Review and Consensus on Pharmacogenomic Testing in Psychiatry. Pharmacopsychiatry, 54(1), 5–17.
FDA, 2021. Laws Enforced by FDA. (accessed 28 November 2022).
FDA, 2023. Nucleic Acid Based Tests. (accessed 10 April 2023).
Hicks JK, Sangkuhl K, Swen JJ, Ellingrod VL, Müller DJ, Shimoda K, Bishop JR, Kharasch ED, Skaar TC, Gaedigk A, Dunnenberger HM, Klein TE, Caudle KE, Stingl JC, 2017. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 102(1), 37–44.
Leckband SG, Kelsoe JR, Dunnenberger HM, George AL, Tran E, Berger R, Müller DJ, Whirl-Carrillo M, Caudle KE, Pirmohamed M, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium., 2013. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for HLA-B genotype and carbamazepine dosing. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 94(3), 324–328.
Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, Massingham LJ, Miller D, Yu TW, Hisama FM, ACMG Board of Directors., 2021. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: An evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine: Official Journal of the American College of Medical Genetics, 23(11), 2029–2037.
Salm M, Abbate K, Appelbaum P, Ottman R, Chung W, Marder K, Leu C-S, Alcalay R, Goldman J, Curtis AM, Leech C, Taber KJ, Klitzman R, 2014. Use of genetic tests among neurologists and psychiatrists: Knowledge, attitudes, behaviors, and needs for training. Journal of Genetic Counseling, 23(2), 156–163
Soda T., et.al. Child and Adolescent Psychiatrists’ Use, Attitudes, and Understanding of Genetic Testing and Pharmacogenetics in Clinical Practice. Psychiatry Res. 2023 Jul; 325: 115246
Vande Voort JL, Orth SS, Shekunov J, Romanowicz M, Geske JR, Ward JA, Leibman NI, Frye MA, Croarkin PE, 2022. A Randomized Controlled Trial of Combinatorial Pharmacogenetics Testing in Adolescent Depression. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 61(1), 46–55
Добавить комментарий