Сегодня известно, какие гены отвечают за большинство менеделевских болезней. Он - лайн ресурс наследования по Менделю у человека можно найти в определенной базе данных в интернете ( http:www.ncbi.nlm.nih.gov/omim), который содержит листы 2517 менделевских фенотипов с известными и 1714 неизвестными молекулярными данными. Эти сведения были получены главным образом с помощью анализа связей ( групп сцепления) с последующим генетическим картированием болезней в узком интервале генома , который был известен даже до исследований , посвященных его секвенированию, что позволило выявить гены и мутации, отвечающие за каждую из этих болезней. Этот достаточно ценный инструмент исследования , однако , не показал своей эффективности для более общих или генетически более комплексных болезней, включая, психические расстройства.
Проект генома человека был первым большим шагом для развития технологий и инструментов , которые сегодня позволяют успешно проводить генетические исследования комплекса фенотипов. В "пост- геномической эре" важно было понять какие фенотипы являются провайдерами основных мотивационных драйвов современных технологий генетических исследований. К сожалению, достижения в теории генетике за последнее время , значительно отстают от технологических "прорывов", которые сыграли кардинальную роль в истории генетики.
Одной из первых очевидных проблем в исследовании "комплексных болезней" было тот факт, что тестирование на практике одного или нескольких полиморфизмов внутри гена и поиск их взаимосвязей с болезнями давало слишком мало информации. Количество известных генетических вариант возрастало экспоненциально, то есть, скорость роста была пропорциональна значению самой величины, что приводило к мысли о том, что ген может содержать десятки и сотни однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), которые могут влиять на его функции. Несмотря, на значимость полученной информации о кодировании последовательностей и "филогенетической консервации" , а также уменьшения количества SNP, информация. полученная с помощью новых молекулярно - генетических инструментов, предоставляла смешанные по своей значимости варианты.
К счастью, первые исследования, позволявшие проводить, генотипирование высокого качества показали , что определение генотипов всех общих SNPs не является необходимым для анализа все общие вариант. Этот факт является результатом феномена, известного у генетиков , как "неравновесное сцепление генов" , представляющим собой неслучайное распределение частот аллелей разных локусов , которое может быть обусловленно не только тесным генетическим сцеплением генов , но и наличием адаптивного преимущества конкретной комбинации аллелей, частота которой соответственно возрастает в сравнении с частотой, ожидаемой при случайном распределении ( linkage disequilibrium (LD) - старый термин генетиков , который был использован в новом смысле).
Когда в популяции появляется новая мутация, то происходит генерация и нового изменения локации. Новая генерированная аллель появляется на существовавшем ранее гаплотипе - нити ДНК, несущей определенную последовательность аллелей на других вариабельных позициях. Новая аллель в дальнейшем трансмиттируется для следующей генерации всегда на этом гаплотипе и , кроме того, сама непрерывность гаплотипа здесь оказывается разрушенной рекомбинацией. В результате этого генотип каждой варианты в геноме коррелируется с геротипом вариант новорожденного и эта корреляция уменьшается по мере увеличения дистанции с увеличением филогенетического возраста вариант. Далее, из-за неоднородных показателей рекомбинации в геноме и существовании рекомбинации “hot-spots” ( “горячих точек”) корреляция между генотипами или "неравновесное сцепление генов" (LD) имеет неоднородное распределение с регионами , находящимися выше отдельного LD, часто с резкой границей по отношению к регионам расположенном ниже LD - явление, положившее начало новому термину “острова” LD.
Регионы высокой LD часто отражаются , как "блоки гаплотипа" - понятие предложенное, для коротких фрагментов гаплотипа , которые содержат только некоторые возможные комбинации аллелей , проходящих через их расстояние. Эти блоки не должны смешиваться с традиционным значением термина "гаплотип" , который не суммирует какие- либо корреляции между аллелями на уровне популяции, но показывает только их сосуществование в некоторых нитях у определенных индивидумов. Традиционно , под термином "гаплотип" (сокр. от "гаплоидный гаплотип) понимают совокупность алллей на локусах одной хромосомы , обычно наследуемых вместе. Если на кроссинговере комбинация аллелей меняется (что происходит очень редко), говорят о возникновении нового гаплотипа. Гаплотип может быть как у одного локуса, так и у целого генома. Генотип определенных генов диплоидной особи состоит из двух гаплотипов, расположенных на двух хромосомах, полученных от матери и отца соответственно.
Анализ LD в геноме позволил сделать вывод о том, что корреляции генотипов оакзываются такими сильными, что один вариант способен полностью предсказать (или “tag”) генотип другого , позволив исследовать все общее вариации генотипированием только одной фракции общего SNPs. Проект "HapMap" , стартовавший в 2002 году подверг генотипированию миллионы SNPs во многих популяциях , достигая этой цели для характеристики LD в геноме. Эти результаты были утилизированы для повышения эффективности современных технологий генотипирования и сегодня они применяются в качестве инструментов для проведения генетических исследований "комплексных болезней".
Используя высотехнологичные методы с большой пропускной способностью, первоначально разработанные для исследования рака, Iafrate et.al. нашел, что геном человека нормальных людей (непораженных конкретной специфической болезнью) содержит множество сайтов, которые часто подвергаются делеции или варьируют по числу копии; сайтов, содержащих в себе один или несколько генов. Сегодня мы знаем , что более 10% генома человека представляют собой копии числа вариаций (CNV) и , что эти регионы часто включают в себя гены. Результаты последних исследований показали, что эти CNVs часто оказывают влияние на транскрипцию генов , не только тех, которые включены в CNV, но также и тех, которые находятся от них на некоторой дистанции. Мы понимаем значимость и необходимость их изучения, когда мы исследуем геном с целью выявления локусов , ответственных за возникновение таких комплексных болезней , как психические расстройства.
В 2003 году был запущен с амбициозной целью проект "ENCODE" (http://www.genome.gov/10005107), задачей котрого была идентификация всех функциональных элементов в геноме человека. Международное сотрудничество для секвенирования геномов приблизительно 1200 человек из разных стран мира позволило получить беспрециндентную информацию о полиморфизме человека и его диверсификации.
Добавить комментарий