Генетические исследования в психиатрии
Зачем нужны генетические исследования в психиатрии?
Генетическое тестирование помогает определить генетический компонент некоторых расстройств, может использоваться в диагностике, для руководства лечением и для генетического консультирования родственников пациента. Генетические исследования позволяют найти причины и определить механизмы развития психических расстройств на молекулярном уровне , прогнозировать их течение и исход. Они также пригодны для исключении патологии, имитирующей психические расстройства или их отдельные симптомы, например, метаболические или дегенеративные нарушения нервной системы, ганглиозидозы и другие расстройства накопления( порфирия) или подтверждение диагноза. Однако в настоящее время используются лишь несколько таких тестов (например, при синдроме ломкой Х-хромосомы, фенилкетонурии, синдроме Дауна и синдроме делеции 22q11) при этом обнаружение редкого патогенного варианта может открыть новые возможности для персонализированной терапии пациентам. Достижения молекулярно - генетических методов исследования в психиатрии должно рассматриваться , а возможно и первоначально, в контексте генетических эпидемиологических методов исследования ( популяционные , семейные, исследования близнецов и приемных детей) , после качественной статистической обработки полученных исходных данных с учетом основным положений феноменологии психических расстройств , поскольку для неподготовленного врача - психиатра достаточно сложна клиническая интерпретация результатов генетического тестирования.
Почему в процессе консультации психиатру необходимо информировать пациента о возможности генетических исследований в психиатрии?
Стандартная консультация психиатра, явно не соответствуют требованием генетических исследований в психиатрии. В 1994 американский национальный институт психического здоровья (NIMH) разработал специальный инструмент для генетических исследований: "диагностическое интервью для генетических исследований" ( Diagnostic Interview for genetic Studies-DIGS) (Nurnberger et al. 1994). В дальнейшем, были введены в практику и другие версии подобного интервью. Основной целью DIGS является запись информации об особенностях функционирования субъекта и психопатологической картины психического расстройства. Особенно часто DIGS использовался при обследовании больных шизофренией и аффективными расстройствами. Сегодня интервью DIGS применяются для выявления симптомов , связанных м с другими психическими расстройствами , включая расстройства личности , алкогольную зависимость и зависимость от другпсихоактивных веществ.
Почему исследования генома нельзя рассматривать только в статике?
Следует иметь ввиду , что каждый геном представляет собой определенную программу для организма и мозга, в частности, но эта первоначальная программа не является чем-то неизбежным для человека , в плане, например, развития психоневрологического заболевания. Генетическая программа может быть нарушена разными факторами, например, особенностями питания , патологическим стрессом, экологией того региона , в котором живет человек, приемом лекарственных препаратов и др. Окончательный итог жизни человека определяется массивным комплексом комбинаций генетических программ ( которые сами по себе не изменяются , исключая мутации), и влиянием факторов внешней среды, начиная с воздействия на организм уже на этапе развития плода.
Значение фармакологической генетики в психиатрии
Чем полезна фармакологическая генетика?
В дополнение к традиционным моделям, корреляции генов и заболеваний и выявлению генотипические аномалии до рождения ребенка, в медицине растер применение фармакологической генетики, которая может произвести революцию в назначении лекарств путем адаптации лечения к каждому генетическому профилю, оптимизируя эффективность и минимизируя неблагоприятные исходы. Кроме того, мониторинг генетических маркеров во время лечения может помочь врачам скорректировать планы лечения в соответствии с генетическими вариациями пациента (Sholl LM, Halmos B., 2022). Генетические исследования способствуют выбору оптимального метода терапии , в том числе , и конкретного психотропного препарата. Она может сократить период "проб и ошибок" лечения и предоставить полезную информацию в особых группах населения. Изменения в метаболических ферментах, включая цитохром P450 и особенно в ферменте CYP2D6, могут влиять на метаболизм нейролептиков и антидепрессантов, влияя на ответ на лечение.
Почему генетические исследования помогают использовать для лечения психических расстройств препараты, которые применяются в терапии других заболеваний?
Перспективные методы терапии можно модифицировать на основе результатов генетических исследований , применяя модуляторы, например, иммунной системы, которые можно определить на основе генетических ассоциативных исследований. Генетические исследования в психиатрии в последнее время значительно расширились.
Приоритеты в генетических исследованиях психических расстройств
При каких психических расстройствах особенно перспективны генетические исследования?
Возможно, такие психические расстройства, как дегенеративные болезни нервной системы, аутизм, задержка психического развития, шизофрения и расстройства пищевого поведения , особенно, перспективны в плане выявления их генетической основы. Например, при шизофрении генетическое тестирование изучает вариации генов, влияющих на такие функции, как развитие мозга, трансмиссию медиаторов нервной системы и иммунный гомеостаз (Friesen P, et.al., 2016).
Проблемы генетических исследований в психиатрии
Почему генетические исследования с трудом внедряются в практику работы врача-психиатра?
Современные классификации или номенклатура психических расстройств , основана на клинических наблюдениях , описаниях "специфичных" психопатологических симптомов и синдромах, гораздо реже на представлении о динамики течения психического расстройства, знании продромального этапа , дебюта , манифестации , типа течения и исхода заболевания , то есть на полном комплексе нозологической диагностики, а не на результатах генетических, эпигенетических , биологических методов исследований мозга или влияния факторов внешней среды на геном человека. Вследствие вышесказанного , создается впечатление , что многие болезни в психиатрии , например, "аутизм" или "шизофрения" отражают слишком большие и пестрые группы ( очень гетерогенные группы, обусловленные поражением нескольких структур мозга , что в какой-то мере, объясняет значительную вариабельность течения и исхода заболеваний) психических расстройств, а также способствуют сохранению стигмы. Причиной или источником развития основных психических расстройств, как и вообще большинства известных болезней, является взаимодействие генов с окружающей средой. Как и в случае ряда соматических заболеваний, например, сахарного диабета или артериальной гипертензии генетический фактор для психических расстройств складывается из большого количества аллелей, каждая из которых вносит свою небольшую долю в риск возникновения заболевания психической сферы. Кроме того, многие редкие аллели, включая копии числа вариаций ( CNVs) , оказывают большое влияние на риск формирования психического расстройства. Использование диагностических генетических тестов остается относительно редким в современной клинической практике, в основном из-за сложной полигенной природы психических расстройств, что усложняет прямую генетическую диагностику. Полигенная архитектура даже психопатологических синдромом определяется различными комбинациями взаимодействующих факторов, таких как многочисленные распространенные и редкие однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), малые индели, вариации числа копий (CNV) и крупные хромосомные перестройки. Принципы использования результатов генетических исследований в психиатрии несомненно касаются не только этой специальности , но также биологии нервной системы в широком смысле этого слова. К сожалению, в средствах массовой информации , среди медицинских работников ( врачей , медицинских сестер) и даже среди сотрудников научно - исследовательских институтов мы все еще встречаем высказывания об отсутствии необходимости объективных исследований при психических расстройствах , каких-либо биологических методов, включая и генетическое тестирование образцов его тканей, например, крови.
Какие предпринимаются усилия для большей информативности генетических исследований в психиатрии?
Несмотря, на достаточно сложную картину в области генетических аспектов психиатрии сегодня можно отметить значительный прогресс в идентификации индивидуальных аллелей высокого риска с помощью различных молекулярно - генетических методов исследования, включая поиск групп сцепления и исследование ассоциаций, исследования эпигенетических факторов и разработанное сравнительно недавно прямое секвенирование дезоксирибонуклеиновой кислоты ( DNA) пораженных психическим расстройством отдельных пациентов. В настоящее время секвенирование нового поколения (NGS) способствует глобальным усилиям по выявлению генов, влияющих на функцию мозга. Секвенирование всего экзома (WES) дает преимущества перед тестированием или поиском одного гена, отвечающего за сложные психопатологические синдромы и психические расстройства поскольку оно одновременно анализирует кодирующие области тысяч генов ( Demkow U, 2016). По сравнению с традиционным генетическим тестированием NGS проливает новый свет на генетические основы психических расстройств благодаря количеству и разнообразию вариантов, которые может выявить эта технология. В настоящее время тестирование NGS может быть оправдано для исследований нарушений психического развития, анализа ранннего дебюта и манифестации психических расстройств, изучения членов семей с обширным анамнезом психических болезней. Секвенирование экзома может выявить генетические дефекты, связанные как с редкими заболеваниями, так и со сложными синдромами, особенно когда оно сочетается с секвенированием некодирующих областей, примыкающих к экзому (Raffan E, Semple R., 2011). В настоящее время особенностью клинического применения NGS является точность и осторожность, необходимые при интерпретации данных. Крайне важно использовать геномные базы данных и проводить соответствующие биоинформатические анализы. Кроме того, важно проводить структурный анализ белка и нестандартные функциональные исследования при интерпретации ( трансляции) результатов в неопределенных случаях. Более того, пациентам и их семьям необходимо разъяснить сложность интерпретации данных генетических исследований.
Почему в психиатрии следует отдавать предпочтение исследованию ассоциаций полного генома?
В отличие от классических методов исследования генов-кандидатов, только анализ полного генома может, по крайней мере, частично, распутать сложную генетику психических расстройств и по-новому посмотреть на их биологической основы. Некоторые авторы ошибочно полагают, что в настоящее время различные биологические тесты, включая генетические, в психиатрии можно рассматривать лишь в качестве дополнения к классической клинической диагностики. Поиск генетического теста, специфичного для заболевания, осложняется частым сочетанием разных психических расстройств, что является следствием перекрытия диагностических критериев и их описательного характера. Более того, в клинической реальности представление о четко определенных психических заболеваниях заменяется скорее их широким спектром ( расстройства тревожного и депрессивного спектров, расстройства шизофренического спектра и др.). Дебаты относительно новой таксономии психических расстройств, основанной на генетических маркерах, а точнее совокупности биологических тестов, продолжаются, и в конечном итоге есть надежда на разработку биологически обоснованной системы диагностики этих расстройств.
Консорциум психиатрической геномики
С какой целью создан "консорциум психиатрической геномики"?
"Консорциум психиатрической геномики" (PGC), крупнейшая научная, исследовательская сеть в истории психиатрии, которая использует данные исследования ассоциаций полного генома (GWAS). Этот консорциум продемонстрировал, что значительная часть наследственности психических заболеваний обусловлена совокупным эффектом общих генетических вариантов ( Lee S., et.al., 2013). Национальные институты психического здоровья разработали исследовательские стратегии для изучения генома человека необходимые для прогресса в профилактике и лечении психических заболеваний.
Какие перспективы генетики в медицине и психиатрии, в частности?
К сожалению, генетические тесты сегодня остаются невостребованными , как в общей медицине , так и в психиатрии, так как , с одной стороны генетики еще окончательно не сформировали те тесты , которые были бы предельно информативны для врачей, а с другой стороны - последние недостаточно подготовлены для клинической интерпретации этих тестов. Все это , действительно, является проблемой , поскольку сложно создать такой уникальный генетический тест, который бы определял множество вариантов генов и их биологических последствий. Так как, генетические и эпигенетические варианты "ответственны" за возникновение психических расстройств основные положения генетики , на наш взгляд, необходимо знать клиницистам. В монографиях, посвященной генетики и психиатрии , нельзя обойти вниманием не только эпидемиологических , цитогенетических и молекулярно - генетических методов исследования . но также следует в кратком варианте раскрыть ряд вопросов биоинформатики , эпигенетических исследований и особенностей взаимодействия генов с окружающей средой. По сути дела , возможно, мы станем свидетелями формирования еще одной субспециальности "генетической психиатрии", которая бы готовила экспертов в области психиатрической генетики. В работе посвященной данной теме нельзя игнорировать смежные по отношению к психиатрии специальности, в первую очередь, неврологию, эндокринологию и иммунологию , заболевания , которые относятся к этим дисциплинам нередко пересекаются с психическими расстройствами , что , например, мы можем видеть при сосудистой деменции, эпилепсии , ревматоидном артрите или заболеваниях щитовидной железы.
Генетические исследования в клинической психологии
Чем генетические тесты полезны для психологов?
Генетические сигналы оказывают влияние на поведение человека , например, в плане импульсивности его поступков, но это не должно означать , что поведение пациента нельзя корректировать медикаментозной терапией или психотерапией. Вероятно, основные положения психиатрической генетики должны быть интересны не только профессионалам - врачам - психиатрам , но также психологам , которые занимаются психотерапией , в частности, тренингами определенных навыков, поскольку "генетический потенциал" играет здесь достаточно значимую роль
Литература
Demkow U, Ploski R. Clinical Applications for Next-Generation Sequencing. Academic Press: Boston, MA, USA, 2016
Friesen P, Lawrence RE, Brucato G, Girgis RR, Dixon LB. Hopes and expectations regarding genetic testing for schizophrenia among young adults at clinical high-risk for psychosis. J Psychiatr Pract. (2016) 22:442–9.
Lee SH, Ripke S, Neale BM, Faraone SV, Purcell SM, Perlis RH et al. Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nat Genet 2013; 45: 984–994.
Raffan E, Semple RK. Next generation sequencing–implications for clinical practice. Br Med Bull 2011; 99: 53–71.
Sholl LM, Halmos B. Biomarker testing in cancer management-can one size fit all? Br J Cancer. (2022) 127:1177–9
Добавить комментарий