Генетические тесты в психиатрии

Для чего необходимы генетические тесты в психиатрии? Какие сложности возникают при интерепретации генетических тестов? Почему генетические тесты мало востребованы, как психиатрами, так и пациентами? Какие последствия возможны при сообщении пациенту и его родственникам результатов генетического теста?  Какие основные критерии надежности генетического теста в психиатрии? 

Для пациента и его родственников 

     Новые технологии генетического тестирования предоставляют полезную информацию о диагностике, лечении и профилактике психических расстройств и имеют большое значение для точной психиатрии. Тем не менее психиатры редко обращаются за помощью к генетикам, отчасти в силу недостаточных знаний, банальных сомнений пациентов и потенциальных проблем с их родственниками, в связи с расплывчатостью формулировок генетиков и небольшим опыта совместной работы последних с психиатрами (консилиумы). На сегодняшний день наиболее широко генетическое тестирование внедрено в онкологии и кардиологии. Например, мультигенное панельное тестирование на наследственную предрасположенность к раку, включая рак молочной железы, яичников и колоректальный рак, было легко включено в клиническую практику (Fountzilas C, Kaklamani VG., 2018). В психиатрии генетическое тестирование может использоваться для диагностики генетических синдромов (например, синдрома делеции 22q11.2). Оценка генетического статуса выявляет причины и механизмы возникновения психического расстройства у конкретного пациента , позволяет проверить членов семьи в отношении рисков и избежать ненужного тестирования, особенно при аутизме. Расстройства аутистического спектра и умственная отсталость, которые в совокупности называются расстройствами нервного развития , в настоящее время квалифицируются как единственные психические расстройства, для которых имеется достаточно доказательств, подтверждающих, что генетическое тестирование является частью стандартной клинической практики. Хромосомный микроматричный анализ в течение нескольких лет предлагался в качестве диагностического инструмента задержки развития, а также аутизма. Тем не менее, исследования показывают низкую степень внедрения таких тестов в клиническую практику врача психиатра. Редкость генетического тестирования в психиатрии можно объяснить недостатком знаний (какой тест назначить или неуверенность в интерпретации результатов теста), ощущение отсутствия пользы (результаты не влияют на принятие клинических решений) и даже потенциальные вредные последствия для пациентов (обеспокоенность по поводу влияние на возможность трудоустройства или возможности страхования пациентов).  Действительно сложно обосновать необходимость генетического тестирования на и без того недостаточно обслуживаемой и стигматизированной группе населения, такой как люди с психическими заболеваниями, когда такая процедура приведет, например,  к потере работы или снятию инвалидности. Препятствием для внедрения генетического тестирования является отсутствие общего понимания генетики, вероятности и прогнозирования риска со стороны пациентов, членов семей и самих психиатров. Получение информации о генетическом риске может также иметь негативные последствия для пациентов и членов их семей. Во-первых, существует риск того, что пациенты и родственники могут неправильно истолковать сложную генетическую информацию. Например, когда утверждается, что «зависимость на 50% имеет генетическое происхождение», это можно понимать по-разному. Семьи могут понимать, что у родственников вероятность развития аналогичного расстройства составляет 1 из 2 или что отсутствие положительного семейного анамнеза каким-то образом обеспечивает иммунитет (Urbanoski KA, Kelly JF., 2012). Очевидно, что оба вывода ложны; но влияние таких (распространенных) заблуждений может быть драматичным. Поскольку положительное восприятие генетического тестирования возрастает по мере лучшего понимания, важно дать четкое объяснение и подтвердить, что информация была правильно понята. Психологические побочные эффекты генетического тестирования включают страх ожидания и тревогу, особенно когда ожидается положительный результат теста и опасаются его последствий. Было показано, что после получения положительного результата генетического теста пациенты чувствуют себя обузой для своих семей и испытывают чувство вины и вины. Этот психологический стресс затрагивает не только пациента, но и членов семьи, которые сами сталкиваются с возможным повышенным генетическим риском заболевания ( Zhong A, et.al., 2018). . Кроме того, учитывая распространенное мнение о том, что генетические риски неизбежны, воспринимаемый контроль над заболеванием и мотивация к изменению поведения, связанного со здоровьем, могут снизиться, что вторично по отношению к уменьшению убежденности в том, что изменение поведения снизит риски появления психического расстройства. Психиатры должны всегда осознавать и оценивать эмоциональное, этическое, юридическое и социальное влияние генетической информации на пациентов и их семьи. Стоит отметить, что нередко и генетики неохотно консультируют больных с психическими расстройствами. Более того, социальные и культурные также  также играют ключевую роль в освоении и понимании генетических услуг.  Например, религиозные принципы могут создавать препятствия для приемлемости и использования генетических тестов. Вероятно, от школы до обучения по медицинской специальности следует поощрять приобретение соответствующих знаний о генетике и ее возможностях. Сегодня фармакогенетические тесты становятся все более доступными благодаря снижению цен и упрощению процедур их проведения. Например, предлагаемая «основанная на фактических данных» панель генетического тестирования включает минимальный набор генов и аллелей для фармакогенетического тестирования в психиатрии, который включает 16 вариантов аллелей в пределах пяти генов (т.е. CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , HLA-A, HLA-B ) (Bousman C,, et.al., 2019).

Для врача

    Показания к генетическому тестированию различаются в зависимости от психического расстройства. Однако, ценность оценки полигенного риска и фармакогенетики для квалифицированного психиатра не вызывает сомнений, поскольку большой потенциал этих исследований для клинической практики очевиден, идет ли речь о диагностике или фармакотерапии (Murray G., et.al., 2020). Кроме того, генетическое тестирование может предоставить информацию для идентификации, классификации и дифференцировки различных стадий заболевания или подтипов пациентов, тем самым способствуя достижению цели персонализированной терапии. В то же время ,  множество данные подтверждают меньшую вероятность взаимодействия лекарств и генов у пациентов, проходящих фармакогенетическое тестирование, но влияние такого генетического тестирования на частоту ремиссии остается неясным (Oslin D., et.al., 2022). C развитием технологий и новых методологий акцент сместился с целевого генотипирования CYP на полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) как важный источник фармакогенетических данных. GWAS доказали свою эффективность в выявлении сложных фармакогеномных характеристик в медицине, включая психиатрию. К сожалению, психиатры нерепдко чувствуют себя неловко, принимая решения о том, какие генетические тесты назначать пациентам, интерпретируя результаты и, что наиболее важно, сообщая о таких результатах пациентам и их семьям. Наконец, генетические причины не включены в большинство психиатрических диагностических руководств. Следует отметить, что идентификация «медицинской» причины четко сформулирована как критерий исключения для большинства диагнозов, например, таких как шизофрения. Это означает, что людям, которые соответствуют критериям включения шизофрении и имеют выявленную генетическую этиологию (например, синдром делеции 22q11), формально не может быть поставлен диагноз шизофрении (Vorstman J, Scherer SW., 2021). Часто сообщаемые проблемы, связанные с генетическим тестированием, включают стигматизацию и дискриминацию. 

Для исследователя

Для исследовательских целей в психиатрии генетическое тестирование чаще всего применяется  для прогноза течения психического расстройства и ответа на лечение, особенно для расстройств с высокой оценкой наследственности, таких как расстройство аутистического спектра , синдром дефицита внимания и гиперактивности, шизофрения и биполярное расстройство (Hoehe MR, Morris-Rosendahl DJ., 2018). Основные причины этих расстройств часто неуловимы, что приводит к неопределенности диагноза и прогноза для пациентов и членов их семей. Самый крупный на сегодняшний день GWAS ответа на антидепрессанты показал, что наследственность на основе SNP значительно отличается от нуля, однако,  в настоящее время возможность предсказать такой ответ в других когортах с использованием данных всего генома кажется ограниченной (Pain O,, et.al., 2022). Наконец, генетическое тестирование также может быть ценной частью мультиомических подходов, включая нейровизуализацию, цифровое фенотипирование и вычислительные модели, когда они направлены на выполнение мультимодального анализа прогнозов диагноза, прогноза и ответа на лечение в психиатрии (Ressler KJ, Williams LM., 2022). Учитывая постоянно развивающиеся технологии, важно отслеживать и постоянно оценивать, соответствуют ли тесты требованиям, которые можно считать достаточными для внедрения в клиническую практику. . В целом генетические тесты оцениваются по четырем основным критериям: аналитическая достоверность: способность точно и надежно измерить интересующий генотип — обычно это делается путем проверки чувствительности и специфичности теста; клиническая валидность: способность точно и надежно выявлять или прогнозировать клиническое состояние- помимо чувствительности и специфичности исследуются положительные и отрицательные прогностические значения (PPV и NPV соответственно) теста; клиническая польза: сравнение рисков и преимуществ и оценка клинической пользы - это включает рассмотрение эффективности, результативности и безопасности; и этические , юридические и социальные последствия (Pitini E, et.al., 2018). 

Литература

Bousman C, Maruf Aal, Müller DJ. Towards the integration of pharmacogenetics in psychiatry. Curr Opin Psychiatry. 2019;32:7–15. 

Fountzilas C, Kaklamani VG. Multi-gene panel testing in breast cancer management. Cancer Treat Res. 2018;173:121–40.

Hoehe MR, Morris-Rosendahl DJ. The role of genetics and genomics in clinical psychiatry. Dialogues Clin Neurosci. 2018;20:169–77.

Murray GK, Lin T, Austin J, McGrath JJ, Hickie IB, Wray NR. Could polygenic risk scores be useful in psychiatry? A review. JAMA Psychiatry. 2020;78:210–9.

Oslin DW, Lynch KG, Shih M-C, Ingram EP, Wray LO, Chapman SR, et al. Effect of pharmacogenomic testing for drug-gene interactions on medication selection and remission of symptoms in major depressive disorder: The PRIME care randomized clinical trial. JAMA. 2022;328:151–61.

Pain O, Hodgson K, Trubetskoy V, Ripke S, Marshe VS, Adams MJ, et al. Identifying the Common Genetic Basis of Antidepressant Response. Biol Psychiatry Glob Open Sci. 2022;2:115–126.

Pitini E, de Vito C, Marzuillo C, D’Andrea E, Rosso A, Federici A, et al. How is genetic testing evaluated? A systematic review of the literature. Eur J Hum Genet. 2018;26:605–15.

Ressler KJ, Williams LM. Big data in psychiatry: multiomics, neuroimaging, computational modeling, and digital phenotyping. Neuropsychopharmacology. 2020;46:1–2. 

Urbanoski KA, Kelly JF. Understanding genetic risk for substance use and addiction: a guide for non-geneticists. Clin Psychol Rev. 2012;32:60–70.

Vorstman J, Scherer SW. What a finding of gene copy number variation can add to the diagnosis of developmental neuropsychiatric disorders. Curr Opin Genet Dev. 2021;68:18–25.

 Zhong A, Darren B, Loiseau B, He LQB, Chang T, Hill J, et al. Ethical, social, and cultural issues related to clinical genetic testing and counseling in low- and middle-income countries: a systematic review. Genet Med. 2018. 10.1038