Опубликовано
Высокий риск наследования аффективных расстойств , является стимулом для исслдеований генетических аспектов не только биполярного аффективного расстройства, но и униполярной депресии. Целью подобных исследований является идентификация "чувствительных" генов с помощью позиционного и функционального молекулярно - генетических методов исследования.
Рекуррентный риск для сиблинга пробанда (Lambda S) при биполярном аффективном расстройстве по данным современных исследований равен 5-10, униполярном расстройстве - 2,5-3,5 ; "proband - wise" конкордатность ( соответствие) для монозиготных близнецов при биполярной депрессии - 45-70% , при униполярной - 40-50%, коэффициент наследования при биполярном аффективном расстройстве - 80-90% , при униполярной - 33-42%.
Несколько регионов, представляющих в этом плане, интерес были выделены в ходе исследований групп сцеплеция ( linkage studies) а, недавно, была доказана специфичность для аффективных расстройств некоторых генов, включая BDNF и DAOA, однако, дальнейшие репликации требуют изучения взаимосвязей фенотипов и биологических механизмов. Сложность психиатрических фенотипов проявляется в очевидных случаях: а) "наложения" или наличия общих генов "восприимчивости" для ряда психических расстройств , выделенных согласно традиционным или современным системам классификаций, например, шизофрении и биполярного аффективного расстройства , а также в (b) фактах , свидетельствующих о значимости взаимодействий геннов с внешней средой.
Генетические исследования 60-х годов прошлого века не делали различий между биполярной и униполярной депресиями. Однако, эти работы показали семейную аггрегацию широко спектра фенотипа аффективных расстройств. Эти данные согласовывались с моделями наследования, при которых множество генов взаимодействуют как с друг другом и факторами внешней среды , как бы "обеспечивая" повышенную восприимчивость к болезням ( Craddock et al., 2001).
Систематический скринниг исследований генома на разном материале показал широкий диапазон ранжирования от больших и плотно пораженных родословных в генетических изолятах до большого числа пораженных пар сиблингов. Паттерны результатов исследования показали, что не существует генов с "большим эффектом", определящим возникновение большинства случаев биполярного аффективного расстройства , но , однако, несколько регионов можно реплицировать повторно в разных исследованиях. (но обычно не достаточно постоянных, чтобы быть потвержденными данными мета - анализов ).
Исследователями были проведены два мета анализа сканов генома биполярного аффективного расстройства. В частности, Badner, Gershon, нашли строгие доказательства наличия "локусов восприимчивости" на 13q и 22q, исследуя семь сканов генома для биполярного расстройства. Однако более поздний и детальный мета - анализ Segurado et.al. проводимый с помощью "bin-ranking" методологии не нашли значительных доказательств связи в полном геноме , но показали более умеренный уровень поддержки для регионов на хромосомах 9p22.3–21.1, 10q11.21–22.1, 14q24.1–32.12 и регионов хромосомы 18. Этот мета - анализ продемонстрировал, менее выраженную последовательность в данных биполярных сканов , чем в сканах больных шизофренией. Начиная с публикации мета - анализа нескольких сканов всего генома на независимых образцах были опубликованы данные , касающиеся ряда регионов, , которые подтверждают значительные или суггестивные доказательства наличия групп - сцепления. Однако, отдельный регион - 6q21–q25, не был вовлече ни в один мета - анализ, но поддержан одним анализом всего генома и тремя предположительными сведениями , полученных от сканов всего генома. Действительно, в недавнем объединенном совместном анализе 11 биполярных сканов групп сцепления этот регион имел в геноме определенное значение.
Регионы хромосом, которые получили значительную поддержку всего генома по крайней мере в одном просмотре, показали значимость 6q21–q25 и 12q23–q24 регионов, которые выявились в двух сканах генома, и также нашли подтверждение в анализе сцеплений при униполярной депрессии.
До настоящего времени, не было обнаружено "гена восприимчивости" к биполярному расстройству с помощью методологии позиционного клонирования. В то же время, потенциально интересные результаты исследований обнаружены при изучения "функциональных кандидатов" и генов, ранее обнаруженных в процессе поиска причин возникновения шизофрении (некоторые из них были связаны с регионами имеющими отношение к биполярному аффективному расстройству). Однако ни одно из подобных исследований все же не получило достаточного уровня подтверждения, как это было характерно для , дисбендина и нейрорегулина - 1 (dysbindin , NRG1 ) при шизофрении.
Большинство исследований генов - кандидатов аффективных расстройств сфокусировано на системах нейротрансмиттеров вследствие необходимости адекватного психофармакологического лечения этих патологических состояний. Особенное значение придавалось катехоламинам (Craddock et al), причем , большинство авторов исходила из софистических гипотез патоегена аффективных расстройств. Следует отметить, наличия здесь большого количества результатов , не подтвержденных разными исследователями. Однако, по крайней мере, мета - анализ полиморфизмов показал функциональную релевантность трех генов с уровнем P<0.05 – MAOA, COMT, 5HTT - все с умеренным эффектов размеров. Интеренсо отметить, что COMT был также имплицирован при шизофрении и биполярном аффективном расстройстве, что говорило о справедливости выделения некоторых промежуточных клинических фенотипов, например, шизоаффективного расстройства. Как и для всех сложных расстройств , тренд в кандидатах - генах биполярного аффективного расстройства касался анализа больших образцов материала с увеличением мощности или небольшого эффекта сайтов и исследовании кандиадатов - генов на основе предшествующих софистических моделей патогенеза аффективных расстройств или прямого получения позиционной информации от исследования гурпп сцепления.
По крайней мере, пять независимых баз данных обусловливает связь биполярного аффективного расстройства с очевидной вариацией на локусе DAOA/G30 на хромосоме 13q . Это локус ранее был имплицирован и при шизофрении. Дл ябиполярного аффективного расстройства он сравнительно новый локус , обозначаемый, как G72. Локус был переименован , как D- активатор аминокислотной оксидазы - DAOA, поскольку биологические исследования показали, что ген , связан с активированным энзимом D- аминокислотной оксидазы (DAO); генетические доказательства были также обнаружены в оригинальном исследовании ассоциаций алллей на DAO с чувствительностью к шизофрении.
Субсеквенированное нарушение сцепления (subsequently linkage disequilibrium - LD) на DAOA локусе было отмечено при биполярном аффективном расстройстве в двух семьях. Вовсех этих исследованиях , доказательства для LD юыли получены от индивидуального однонуклеотидного полиморфизма (SNPs) a, также как и в мультилокусах гаплотипов , несмотря на то , что вариации между исследованиями в SNPs и гаплотипы показали LD. (DAO находится в 12q23 регионе и имплицированы , в исследованиях групп сцепления при биполярном аффективном расстройстве и униполярной депрессии. DAO было выявлено только в одном исследовании биполярного аффективного расстройства.
Функциональным геном-кандидатом, который вызывает сегодня большой интерес является мозговой нейротрофический фактор (BDNF) - - член суперсемейства нейротрофинов. Нейротрофины синтезируются в нейронах как проформы, которые могут существовать, как , так и экстрацеллюлярно, причем их синтез и секреция зависят от активности нейронов. BDNF играет важную роль в миграции и изменении роста, развитии и выживания популяций нейронов , в зрелой нервной системе, они вовлечены в зависимый от активности нейронов процессы пластичности. Эти процессы играют заметную роль в гипотезе пластичности синапсов , согласно которой, они влияют на генез и выраженность аффективных расстройств, волечены в патологические процессы , возникающие в синапсах в ответ на действие факторов стресса, а также связаны с механизмом действия антидепрессантов. Ген BDNF находится на обратной цепи хромосомы 11p13 и кодирует пептид предшественник (proBDNF), который расщепляется путем протеолиза до состояния, необходимого для сформирования зрелого белка. 11p13 хромосомная локация BDNF была отмечена в некоторых исследованиях биполярного расстройства, но не в мета - исследованиях групп - сцепления. В соответствиие, с выраженным эволюционным консерватизмом BDNF кодирование последовательностей через виды, встречается только один частый, "неконсервативный" полиморфизм гена BDNF у человека. SNP на нуклеотиде 196 внутри 5'pro-BDNF последовательности, которая выражается в замене аминокислоты валина на метионин в кодоне 66 (Val66Met). Это кросс - видовая консервация предшественника части proBDNF, согласовывается с его потенциальной функциональной значимостью и, возможно, общий полиморфизм Val66Met способен самостоятельно проявлять функционально соответствующий эффект, модифиируя процессинг и траффик BDNF. В литературе можно встретить три позитивных отчета об исследовании ассоциаций в семьях пациентов с биполярным аффективным расстройством ( белых людей европейско-американского происхождения) и SNP Val66Met: два были основаны на материале взрослых пациентов с биполярным расстройством , причем, все случаи показали сверхтрансмиссию общей аллели Val. Существуют доказательства того, что при биполярном расстройстве имеет место мультилокус гаплотипа. Исследования ассоциаций у пациентов с биполярным расстройством и контрольной группы показали отсутствие для аллелей и генотипических ассоциаций. В одном из исследований биполярного расстройства не было обнаружено очевидных аллелей или ассоциаций генотипа , однако были обнаружены ассоциации между статусом болезни, в частности, быстрой цикличности фаз ( более четырех эпизодов в год). Исходя из этого, можно предположить, что вариации на Val66Met полиморфизм BDNF может не играть главную роль в сроках появления биполярного расстройства, но способны определять быстроту смены фаз при биполярном аффективном расстройстве. ОДнако, также справедливо предположение , что Val66Met полиморфизм лежит внутри большого гаплотипа , что блокирует возможность определять патогенетически релевантные варианты.
Время от времени научные журналы и популярная пресса предоставляют сведения об открытии 'биполярных генов'. ( подобная терминология - конечно, представляет собой грубое упрощение и, отчасти, основанное на результатах исследований генетической эпидемиологии, но на самом деле, вероятно, существует много "аллелей восприимчивости"к биполярному аффективному расстройству. Кроме того, выявляются и другие гены - кандидаты Двое из них находятся в связи в регионе 22q хромосомы. G-белковая киназа рецептора 3 (GRK3) была имплицирована посредством позиционной последовательности, развиваюшей сигнал связи в ряде родословных американских семей , и были потверждены данными об экспрессии мании ( на модели грызунов). Однако, эти данные еще не получили своего независимого подтверждения. XBP1 является центральным геном определяющим ответ на стресс со стороны эндоплазматического ретикулума (ER), как сообщил ряд исследователй здесь имеет место ассоциация в промоторном полиморфизме у воспримчивых к биполярному расстройству пациентов. Определенная степень обстоятельной биологической поддержки функциональной роли для этого полиморфизма появилась из клеточной модели действия лекарств - стабилизаторов настроения. Однако эти данные могли быть и ошибочны ( ошибкой I типа) , потому что предполагаемый функционально соответствующий вариант не имел никакого влияния на восприимчивость к биполярному аффектиному расстройству. Более интерсны сведения , касающиеся сцепления P2X7, в 12q24 как факторов повышения восприимчивости и к биполярному расстройству, и к униполярной депрессии.
Добавить отзыв