Генетика и эпигенетика , как предпосылки персонализированной терапии психических расстройств

Значение генетики для персонализированного лечения психоневрологических расстройств  

Можно ли считать какие-то конкретные гены виновниками возникновения психических расстройств?   

Известно, что многие психические расстройства являются наследственными, однако, последние исследования показывают, что они -  результат взаимодействия тысяч генетических вариантов. Эти распространенные варианты способствуют генетическому риску, причем, каждый человек имеет определенный уровень предрасположенности. Например, уже более двух десятилетий известно, что при биполярном аффективном расстройстве задействованы варианты генов, связанных с  системами медиаторов нервной системы, такими как полиморфизмы генов катехол-О-метилтрансферазы, транспортера серотонина и триптофангидроксилазы (Rotondo, A., et.aL., 2002). Аналогично, шизофрения связана с мутациями в генах, регулирующих синаптическую функцию и нейроразвитие, таких как гены DISC1 и NRG1 (Năstase, M. et.al., 2022). И все же, многие генетические варианты, выявленные с помощью GWAS ( секвенирование полного генома), имеют небольшие размеры эффекта и объясняют лишь часть наследуемости этих расстройств. В то же время, несмотря н ато, что психические расстройства имеют наследственные компоненты, важно подчеркнуть, что наследуемость варьируется в зависимости от расстройства и не гарантирует, что пораженные люди передадут заболевание своим детям. Иными словами, наследственность не подразумевает детерминированных результатов. Например, наследуемость шизофрении оценивается примерно в 80%, но даже в случаях с сильной генетической составляющей не все люди с генетическими факторами риска заболеют этим расстройством.  

Почему важно интегрировать генетические исследования психоневрологических расстройств с данными визуализации мозга и результатами нейропсихологических исследований? 

Подходы прецизионной медицины направлены на интеграцию генетических данных с другими биологическими маркерами, включая эпигенетические модификации и биомаркеры, связанные с функцией мозга. Например, интеграция данных экспрессии генов с нейровизуализационными исследованиями может дать более полное представление о том, как конкретные генетические варианты влияют на структуру и функцию мозга, предлагая новые мишени для терапевтических вмешательств.

Почему важно различать генетические и эпигенетические маркеры психоневрологических расстройств?

В области психоневрологических расстройств все большее внимание уделяется роли генетических факторов (наследственных признаков и вариаций генов, которые влияют на риск развития определенных патологических состояний).  Различие между генетическими и эпигенетическими маркерами имеет решающее значение при изучении патогенеза психоневрологических  расстройств . Несмотря на то, что оба типа маркеров участвуют в развитии заболевания, их роли и механизмы значительно различаются, особенно при изучении взаимодействия между генетикой, окружающей средой и проявлением заболевания. 

Почему необходимо в процессе диагностики и терапии психоневрологических расстройств оценивать механизмы взаимодействия генетики и эпигенетики? 

Генетические маркеры играют преобладающую роль в нейропсихиатрических расстройствах, а эпигенетические факторы чаще выделяются при нейродегенеративных заболеваниях, однако, появляется все больше свидетельств взаимодействия между этими двумя механизмами. В обеих областях окружающая среда может изменять экспрессию генов посредством эпигенетических изменений, размывая грань между генетической предрасположенностью и воздействием окружающей среды. Например, при депрессии стрессовые факторы или травмы в раннем детстве могут приводить к эпигенетическим изменениям в генах, связанных с реакцией на стресс и регуляцией настроения. Аналогично, при нейродегенеративных заболеваниях генетические факторы риска могут взаимодействовать с воздействием окружающей среды, ускоряя прогрессирование заболевания посредством эпигенетических модификаций (Atterling Brolin, et.al., 2025). 

Какие внешние факторы способствуют или препятствуют развитию психоневрологических расстройств? 

Экологические факторы, такие как детская травма, стресс, социально-экономический статус, злоупотребление наркотиками и доступ к психоневрологической помощи, играют решающую роль в возникновении или усугублении психических расстройств у людей с генетической предрасположенностью. Аналогично,  социальные факторы, такие как социальная поддержка, сплоченность сообщества и образование, либо смягчают, либо усиливают воздействие генетических факторов риска

Какую роль играют стресс и инфекции в возникновении дегенеративных заболеваний нервной системы? 

Если генетические маркеры обычно исслепдуются при лечении таких болезней как шизофрения, биполярное аффективное расстройство или рекуррентное депрессивное расстройство, то эпигенетические маркеры чаще анализируются в контексте дегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона. На эти модификации влияют факторы окружающей среды, такие как диета, стресс, токсины и инфекции, которые могут приводить к долговременным изменениям активности генов (Ramos-Lopez, O., et.al., 2021). 

Насколько полезны для персонализированной терапии депрессии такие маркеры как δEPCD?

 Исследователи выявили взаимосвязь между полигенными показателями риска и индивидуальным риском развития большой депрессии, а также значительное генетическое совпадение между депрессией и другими психическими расстройствами. Дельта-электрокардиографическая депрессия (δEPCD), новый физиологический биологический маркер (измеримые индикаторы биологических процессов или состояний, которые могут помочь в диагностике или мониторинге заболевания), демонстрирует потенциал, но остается подверженным влиянию как статических, так и динамических биологических факторов (Ahmed, T., et.al., 2022). 

Какую роль играют рецепторы эстрогена в патогенезе дегенеративных расстройств нервной системы?

Исследования рецепторов эстрогена (ER) в мозге женщин показывают, что опосредованная ER активация киназ, включая Akt и TrkB, играет значительную роль в дифференцировке клеток, выживании, апоптозе и риске возникновения нейродегенеративных процессах (Pivonello, R., et.al., 2023). Эти пути участвуют в таких психических расстройствах, как депрессия, шизофрения и нейродегенеративные заболевания, при этом как генетические, так и экологические факторы влияют на экспрессию ER. Например, генетические вариации в гене ESR1, кодирующем рецептор эстрогена α (ERα), были связаны с изменением восприимчивости к расстройствам настроения (Masurkar, A. et.al., 2024). Факторы окружающей среды, такие как гормональные колебания, вызванные менопаузой, стрессом или воздействием эндокринных -разрушающих веществ, могут влиять на активность ER, потенциально усугубляя психические расстройства. С другой стороны, было показано, что регулярная физическая активность увеличивает активность ER, что может оказывать защитное действие против когнитивного снижения и психиатрических симптомов. Взаимодействие ER с метаботропными глутаматными рецепторами дополнительно указывает на терапевтический потенциал для лечения нейропсихиатрических расстройств, включая болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрению, тревогу и депрессию. Агонисты ER показали многообещающие результаты в усилении пластичности синапсов  и улучшении памяти и когнитивных функций, подчеркивая их потенциал в лечении неврологических состояний, связанных с дисфункцией синапсорв (Zhao, M.,et.al., 2021).

Терминология

Что понимается под терминами "эпигенетические изменения", "метилирование ДНК", "модификации гистонов" и "экспрессия некодирующих РНК"? 

Эпигенетические изменения не связаны с изменениями в последовательности ДНК, а скорее с модификациями, влияющими на экспрессию генов.. В последнее время исследования генетиков сосредоточены на роли "метилирования ДНК" (процесс, при котором к ДНК добавляются химические метки, изменяющие экспрессию генов без изменения последовательности ДНК) и "модификаций гистонов" (изменения белков, вокруг которых обернута ДНК, влияющие на плотность или рыхлость упаковки ДНК, что влияет и на активность генов) как в тканях головного мозга, так и в крови, подчеркивая их  роль в развитии и прогрессирующем течении психоневрологических, например, дегенеративных расстройств, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона (Wen, K., et.al., 2016). Эпигенетические изменения, такие как метилирование ДНК, модификация гистонов и экспрессия некодирующих РНК, могут влиять на развитие и прогрессирующее течение дегенеративных расстройств нервной системы. Например, при болезни Альцгеймера считается, что эпигенетические модификации влияют на гены, участвующие в обработке белка-предшественника амилоида, который играет центральную роль в прогрессировании заболевания. Воздействие факторов окружающей среды, таких как окислительный стресс или воспаление, может усугубить эти эпигенетические изменения, приводя к повреждению нейронов и когнитивным нарушениям.

Метилирование ДНК

От чего зависят паттерны метилирования ДНК? 

Исследования, изучающие метилирование специфических генов, таких как MAPT, показывают, что паттерны метилирования могут различаться в зависимости от типа ткани, подчеркивая специфические для тканей эпигенетические изменения при психоневрологических расстройствах (Vargas, K. G., et.al., 2016). Например, паттерны метилирование генов, таких как MAPT при болезни Паркинсона, различается в разных тканях. Эпигенетические изменения, вызванные стрессом в раннем детстве или хроническими факторами окружающей среды, могут изменить экспрессию генов, участвующих в регуляции настроения, что еще больше осложняет результаты лечения.

Почему в процессе терапии нейропсихиатрических расстройств важно учитывать генетические вариации?

Представляет интерес разработка таргетной терапии, направленной на обращение вспять или модификацию вредных паттернов метилирования или модификаций гистонов, которые способствуют прогрессированию заболевания, обеспечивая более эффективное и индивидуализированное лечение. Интеграция генетических и эпигенетических данных как из головного мозга, так и из периферических тканей обеспечивает более полное понимание патогенеза заболевания, способствуя ранней диагностике и мониторингу реакции на лечение. 

Какое влияние оказывают вариации гена транспортера серотонина на ответ лечения, связанного с назначением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина?

Генетические вариации, такие как вариации в генах транспортера серотонина, и эпигенетические модификации, включая паттерны метилирования ДНК, могут влиять на реакцию человека на антидепрессанты (Webb, L., et.al., 2020). Например, пациенты с определенными генетическими полиморфизмами в гене транспортера серотонина (SLC6A4) могут лучше реагировать на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. 

Метилирование гена BDNF при болезни Альцгеймера

Как меняется процесс метилирования гена BDNF при болезни Альцгеймера?

При болезни Альцгеймера метилирование таких генов, как BDNF, связано с нейродегенеративными процессами, при этом в разных областях головного мозга наблюдаются паттерны гипометилирования и гиперметилирования. 

Гипометилирование гена SNCA при болезни Паркинсона

Можно ли считать изменения активности гена SNCA маркером прогрессирующего течения болезни Паркинсона? 

При болезни Паркинсона наблюдается дифференциальное метилирование генов, таких как SNCA, которые постоянно гипометилированы как в периферической крови, так и в тканях головного мозга, что предполагает потенциальный биомаркер прогрессирования этого нейродгенеративного расстройства. 

Фармакометаболомика и фармакогеномика

Насколько перспективно объединять данные фармакогеномики и фармакометаболомики? 

Некоторые авторы использовали как метаболомные, так и геномные данные для изучения результатов лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина у пациентов с большим депрессивным расстройством с помощью «фармакометаболомно-ориентированной» фармакогеномной исследовательской стратегии. Этот подход начался с идентификации глицина как маркера результатов лечения антидепрессантами этой группы с использованием метаболомной платформы с помощью масспектрометрии, что позволило предположить, что вариации последовательности в генах, кодирующих ферменты синтеза и деградации глицина, могут влиять на метаболомные результаты. В качестве следующего шага авторы применили «традиционный» подход с использованием таговых SNP, генотипировали шесть генов в пути «синтеза-деградации» глицина и идентифицировали, и воспроизвели SNP в гене глициндегидрогеназы (GLDC), который был связан с результатами лечения антидепрессантами у пациентов с большим депрессивным расстройством (Ji, Y., et.al., 2011). Ключевым моментом этой стратегии является наличие SNP, полученных в ходе полногеномного ассоциативного исследования (GWAS), для изучаемой выборки и эталонных геномных данных, что позволяет проводить импутацию генотипов для генов-кандидатов и/или путей. Использование импутации путей может как ускорить, так и расширить область анализа фармакогеномных генов-кандидатов и/или путей, позволяя проводить более широкое исследование и значительно сократить необходимость генотипирования до репликации.

Почему фармакометаболомика представляет интерес для персонализированной медицины?

Фармакометаболомика способствует выявлению биомаркеров результатов лечения циталопрамом/эсциталопрамом при большом депрессивном расстройстве, показывая, что уровни глицина в плазме отрицательно коррелируют с ответом на лечение у пациентов в ремиссии по сравнению с пациентами без ремиссии. 

Литература

Ahmed, T., Qassem, M., & Kyriacou, P. A. (2022). Physiological monitoring of stress and major depression: A review of the current monitoring techniques and considerations for the future. Biomedical Signal Processing and Control, 75, 103591.

Atterling Brolin, K., Schaeffer, E., Kuri, A., Rumrich, I. K., Schumacher Schuh, A. F., Darweesh, S. K., ... & Noyce, A. J. (2025). Environmental risk factors for Parkinson's disease: a critical review and policy implications. Movement Disorders, 40(2), 204-221.

Masurkar, A. V., Marsh, K., Morgan, B., Leitner, D., & Wisniewski, T. (2024). Factors Affecting Resilience and Prevention of Alzheimer's Disease and Related Dementias. Annals of Neurology, 96(4), 633-649.

Năstase, M. G., Vlaicu, I., & Trifu, S. C. (2022). Genetic polymorphism and neuroanatomical changes in schizophrenia. Romanian Journal of Morphology and Embryology, 63(2), 307.

Pivonello, R., & Diamanti-Kandarakis, E. (Eds.). (2023). Environmental endocrinology and endocrine disruptors: Endocrine and endocrine-targeted actions and related human diseases. Springer Nature.

Ramos-Lopez, O., Milagro, F. I., Riezu-Boj, J. I., & Martinez, J. A. (2021). Epigenetic signatures underlying inflammation: An interplay of nutrition, physical activity, metabolic diseases, and environmental factors for personalized nutrition. Inflammation Research, 70(1), 29-49.

Rotondo, A., Mazzanti, C., Dell’Osso, L., Rucci, P., Sullivan, P., Bouanani, S., ... & Cassano, G. B. (2002). Catechol o-methyltransferase, serotonin transporter, and tryptophan hydroxylase gene polymorphisms in bipolar disorder patients with and without comorbid panic disorder. American Journal of Psychiatry, 159(1), 23-29.

Webb, L. M., Phillips, K. E., Ho, M. C., Veldic, M., & Blacker, C. J. (2020). The relationship between DNA methylation and antidepressant medications: a systematic review. International journal of molecular sciences, 21(3), 826.

Wen, K. X., Milic, J., El-Khodor, B., Dhana, K., Nano, J., Pulido, T., ... & Franco, O. H. (2016). The role of DNA methylation and histone modifications in neurodegenerative diseases: a systematic review. PLoS One, 11(12), e0167201. 

Vargas, K. G., Milic, J., Zaciragic, A., Wen, K. X., Jaspers, L., Nano, J., ... & Franco, O. H. (2016). The functions of estrogen receptor beta in the female brain: A systematic review. Maturitas, 93, 41-57..  

Zhao, M., Ma, J., Li, M., Zhang, Y., Jiang, B., Zhao, X., ... & Qin, S. (2021). Cytochrome P450 enzymes and drug metabolism in humans. International journal of molecular sciences, 22(23), 12808.