Генетика и нейропсихология

Генетика и нейропсихология

1.

Почему с течением времени нейропсихология будет все больше сближаться с генетикой? 

Генетика и нейропсихология довольно далеки друг от друга и, как кажется, внешне не связаны между собой. Так, генетика человека была, по большей части, сосредоточена на детерминантах болезней и использовала методы, которые не способствовали выяснению взаимосвязей между мозгом и поведением. Однако, в связи с быстрым прогрессом, который происходит в генетике, нейропсихология будет вынуждена все больше основываться на индивидуальных различиях в генетике и эпигенетике, а также структурной и функциональной нейровизуализации. В конце прошлого  века быстрый прогресс в секвенировании человеческого генома и появления высокопроизводительных методах идентификации полиморфизмов одиночных нуклеотидов (SNP),  количественной оценки экспрессии генов позволил исследователям активно искать гены, связанные с различными нормальными и патологическими фенотипами. Теперь можно исследовать миллионы SNP, а также проводить анализы экспрессии по всему геному, и с этими технологиями появилась возможность лучше понять фундаментальные биологические механизмы, которые управляют когнитивными функциями и его расстройствами. На сегодняшний день исследования близнецов, расширенные родословные и исследования генных ассоциаций предоставили неопровержимые доказательства того, что гены играют важную роль в структуре и функционировании мозга. По всей вероятности, рекомендации по лечению и реабилитации будут становиться все более индивидуальными по мере выяснения индивидуальных различий, основанных на геномных различиях.  Многие из генетически-информативных исследований, касались генов-кандидатов, т. е. исследованиями, сосредоточенными на одном гене с предполагаемой теоретической значимостью для некоторой когнитивной функции. Однако, следует иметь ввиду, что батареи нейропсихологических тестов печально известны своей длительностью. Читатели знают, что причина в том, что все нейропсихологические тесты являются многофакторными. Другими словами, они сложны, если речь идет о фенотипе. Необходимо сравнивать и сопоставлять результаты большого количества различных тестов, чтобы сделать обоснованные выводы о конкретных когнитивных процессах и способностях, которые сохранены или нарушены. Учитывая, что когнитивные фенотипы высоко полигенны, тот же принцип применим при попытке понять базовые генетические детерминанты познания.

2.

О чем говорит теория "полигенного наследования"? 

Почти столетие назад Фишер (Fisher, 1918) предложил теорию полигенного наследования, утверждая, что непрерывное изменение признака вызывается многими генами, каждый из которых вносит небольшой вклад в рассматриваемый фенотип. Полигенное наследование быстро стало одним из фундаментальных принципов генетики поведения, заложив основу для таких концепций, как наследуемость, методов исследования, таких как классический близнецовый дизайн, и более поздних методологических достижений, таких как комплексный анализ признаков полного генома (GCTA) (Yang, J., et.al., 2010). С появлением ассоциативных исследований полного генома (GWAS) полигенное наследование перешло из области теории в область установленной реальности. Полученные из больших результатов GWAS на основе консорциумов, где большие размеры выборки позволяют обнаруживать множественные незначительные эффекты SNP, полигенные оценки риска появились как средство количественной оценки полигенной природы фенотипа (в большинстве случаев заболевания или другой дискретной классификации). Затем эти оценки можно использовать в прогностическом анализе таким же образом, как традиционно использовались гены-кандидаты.

Какой аллель считается основным риском возникновения болезни Альцгеймера?

Исследователи вывели полигенную оценку риска для болезни Альцгеймера с поздним началом на основе 24 локусов риска и обнаружили значительную связь с объемом гиппокампа у пожилых людей без деменции (Chauhan, G.,et.al., 2015).  Этот эффект оставался значительным даже после учета генотипа APOE. Учет генотипа APOE важен, поскольку APOE-ɛ4 аллель является основной в плане риска болезни Альцгеймера. Аналогично разработанные исследования обнаружили связи между полигенным риском болезни Альцгеймера и толщиной коры у клинически нормальных пожилых людей, психическим статусом и вербальной беглостью (Vivot A., et al., 2015), а также легким когнитивным нарушением с ухудшением памяти или без нее (Adams, H. et.al., 2015). 

3.

Почему большинство нейропсихиатрических расстройств зависят о многих генетических вариантов с небольшим влиянием на фенотип? 

Исследование за исследованием показали, что такие черты, как телосложение, личность, размер мозга и интеллект, а также такие расстройства, как шизофрения, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера с поздним началом, зависят от многих распространенных генетических вариантов, каждый из которых оказывает относительно небольшое влияние. 

Литература

Adams, H. H., de Bruijn, R. F., Hofman, A., Uitterlinden, A. G., van Duijn, C. M., Vernooij, M. W., ... & Ikram, M. A. (2015). Genetic risk of neurodegenerative diseases is associated with mild cognitive impairment and conversion to dementia. Alzheimer's & Dementia, 11(11), 1277-1285.

Chauhan, G., Adams, H. H., Bis, J. C., Weinstein, G., Yu, L., Töglhofer, A. M.. & Debette, S. (2015). Association of Alzheimer's disease GWAS loci with MRI markers of brain aging. Neurobiology of aging, 36(4), 1765-e7.

Yang, J., Benyamin, B., McEvoy, B. P., Gordon, S., Henders, A. K., Nyholt, D. R. & Visscher, P. M. (2010). Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height. Nature genetics, 42(7), 565-569.

Vivot, A., Glymour, M. M., Tzourio, C., Amouyel, P., Chêne, G., & Dufouil, C. (2015). Association of Alzheimer’s related genotypes with cognitive decline in multiple domains: results from the Three-City Dijon study. Molecular psychiatry, 20(10), 1173-1178.