Количество клеток периферической крови представляет собой сложный клинический фенотип - конечный результат взаимодействия множества генетических факторов и факторов окружающей среды. Все чаще исходные фенотипы числа клеток крови становятся важными маркерами риска заболевания и его тяжести. Примеры включают корреляцию количества лейкоцитов в стационарном состоянии (WBC) со смертностью в общей популяции и с тяжестью заболевания у пациентов с серповидноклеточной анемией (SS). Анализ генетических основ этих сложных признаков могут значительно улучшить наше понимание генов гемопоэза, патогенеза и модификаторов заболевания.
Первичные генетические вопросы о количественных признаках, таких как количество клеток периферической крови (то есть признаки, измеренные в непрерывных, а не дихотомических масштабах), сформулированы с точки зрения изменения признаков. Величина отклонения выражается в виде дисперсии или в статистическом выражении среднего квадрата отклонений от среднего значения совокупности для признака. Основная цель статистического генетического анализа любого количественного признака состоит в том, чтобы разделить общую дисперсию этого признака (фенотипа) на 2 компонента: те, которые обусловлены влиянием генов (генетический компонент), и те, которые подвержены влиянию факторов окружающей среды ( компонент окружающей среды).
Большая часть того, что мы знаем о генетике показателей периферической крови, получена из исследования пациентов и экспериментальных животных, показатели которых находятся за пределами нормального диапазона.
Люди и животные со слишком большим или слишком малым количеством клеток, которые являются слишком большими или слишком маленькими, долгое время находились в центре внимания гематологов , которые установили патогенетическую значимость множества генов, которые контролируют фенотип по менделевскому образцу. Некоторые из этих генов включают те, которые кодируют или контролируют глобины, мембранные белки, факторы роста, рецепторы, ионные каналы и молекулы адгезии. Во многом таким же образом клинические исследователи обнаружили критические экологические (то есть, не наследованные) модуляторы показателей крови, такие как нормальное старение, созревание и рост, беременность, диета (железо, фолат, кобаламин), гипоксия, кровотечение, курение, инфекция.
Исследователи животных выявили стационарные уставки для количества и размера клеток периферической крови , которые находятся под значительным генетическим контролем. Положительные фенотипические корреляции между различными парами Hb, RBC и Hct, а также отрицательная корреляция количества Hb, Hct и RBC с MCV в целом сходны с паттернами корреляций, наблюдаемыми между этими признаками у здоровых людей. Многие из этих пар продемонстрировали значительный генетический вклад в взаимоотношения, что согласуется с результатами, полученными в ходе исследования австралийского реестра близнецов. Подобные обратные фенотипические отношения между Plt и MPV, о которых сообщили Whitfield и Martin et.al. также были обнаружены исследовании бабуинов, но другие исследования не разделяли фенотипическую ковариацию между количеством тромбоцитов и MPV на генетические компоненты и компоненты окружающей среды.
Положительная фенотипическая корреляция, которую исследователи обнаружили между количеством лейкоцитов и MPV, ранее не сообщалась; и наблюдение полной плейотропии (то есть, что все или большинство генетических эффектов на количество лейкоцитов [ответственны за 37% от общей фенотипической дисперсии] и все генетические эффекты на MPV [49% от общей фенотипической дисперсии] обусловлены к эффектам одного и того же гена или группы генов) представляет особый интерес (Mahaney M. et.al., 2005). Концептуально MPV напоминает MCV. Подобно ретикулоциту, новообразованный тромбоцит является большим, содержит мРНК и, как аналогия, увеличенное количество ретикулоцитов при иммунной гемолитической анемии вызывает повышение MCV, так же как большое количество молодых тромбоцитов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре повышает MPV.
Генетические аномалии могут сделать эритроциты маленькими (талассемия) или большими (стоматоцитоз), но мы не знаем, какие гены ответственны за ту часть вариации MCV (или MPV), которая обусловлена влиянием генов в здоровой популяции. Вполне возможно, что эти гены практически не перекрываются с генами глобина, которые так сильно влияют на размер клеток в аномальных популяциях.
Интересно отметить, что высокий MPV и высокий уровень лейкоцитов оба показателя коррелируют с сердечными заболеваниями и риском инсульта в здоровой популяции.Хотя они могут представлять 2 генетически независимых маркера риска, заманчиво предположить, что гены, оказывающие плейотропные эффекты на оба признака, лежат в основе риска. Возможно, генетическая корреляция между количеством лейкоцитов и объемом тромбоцитов у относительно здоровых людей обусловлена эффектами генов, которые влияют на стадии гематопоэза, общих для мегакариоцитов и белых клеток, или генами, которые позволяют более зрелым тромбоцитам и белым клеткам реагировать или усиливать воспаление. . Важно отметить, что мы не знаем, насколько на риск сердечно-сосудистых заболеваний / инсульта влияет генетический компонент вариаций количества лейкоцитов и MPV, а на сколько влияют факторы окружающей среды.
Многовариантный статистический генетический анализ описанного здесь типа предлагает средства для идентификации пар и, в некоторых случаях, сетей признаков, которые связаны друг с другом общими эффектами одного и того же гена или группы генов. Во многих случаях обнаруженные плейотропные отношения будут полностью соответствовать нашим текущим ожиданиям относительно изучаемых фенотипов (например, количество эритроцитов и показатели, связанные с гемоглобином). Однако в других случаях ранее недооцененные отношения, такие как связь между количеством лейкоцитов и MPV в этом исследовании, могут быть выявлены или предложены этими видами анализа.
Литература
Whitfield JB, Martin NG. Genetic and environmental influences on the size and number of cells in the blood. Genet Epidemiol. 1985, 2: 133-144.
Mahaney M., Brugnara C., Loren L., Platt O. Genetic influences on peripheral blood cell counts: a study in baboons. Blood (2005) 106 (4): 1210–1214.
Добавить комментарий