1.
Какую роль играет наследственность в развитии обсессивно-компульсивных расстройств?
Обсессивно-компульсивное расстройство - это наследственное полигенное расстройство, в которое вносят вклад как распространенные, так и редкие варианты, в дополнение к факторам риска окружающей среды. Расстройства обсессивно-компульсивного спектра отличаются высокой наследственностью: оценки наследственности по близнецам варьируются от 27–47% у взрослых и до 45–65% у детей (Blanco-Vieira T., et.al, 2023). Это расстройство кластеризуется в семьях, предполагаемый риск рецидива среди родственников первой степени родства для возникновения обсессивно-компульсивного расстройства составляет от 6% до 55%. Семейственность типов симптомов, по-видимому, различается. Сообщается, что симптомы накопительства и загрязнения/очистки имеют самый высокий семейный риск (Brakoulias, V, et.al., 2016). Для выявления причинно-следственной связи относительно путей потенциальных генов риска следует использовать менделевскую рандомизацию. Кроме того, в будущих исследованиях следует изучить роль факторов окружающей среды с точки зрения взаимодействия генов × среда, других структурных вариантов, таких как переменное число тандемных повторов (VNTR) в крупномасштабных исследованиях секвенирования (Trost T., et al., 2020) и эпигенетических механизмов, таких как метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты и экспрессия микро рибонуклеиновой кислоты.
Какие черты характера заметны у больных с навязчивостями?
Пациенты с навязчивостями отличаются тревожными чертами характера и склонны, как и их родственники к депрессии. Отмечена генетическая связь навязчивых состояний с синдромом Туретта и синдромом посттравматического стрессового расстройства.
2.
Связаны ли различные обссесивно-компульсивные расстройства с нервной анорексией, аутоиммунными заболеваниями и мигренью?
Обсессивно-компульсивное расстройство показывает высокую наследственность по SNP (наследственность на основе SNP составляет от 28% до 37%). Обнаружены положительные генетические корреляции со всеми расстройствами обсессивно-компульсивного спектра, в частности с тревогой, депрессией, нервной анорексией и синдромом Туретта (генетические корреляции с 65 из 112 исследованных фенотипов.), а также отрицательные корреляции с подмножеством включенных аутоиммунных расстройств (воспалительные заболевания кишечника), уровнем образования и индексом массы тела. Расстройства обсессивно-компульсивного спектра достоверно коррелируют с мигренью (Nora I., et.al, 2024). Результаты близнецовых и семейных исследований, а также GWAS показывают, что обсессивно-компульсивное расстройство имеет существенное генетическое совпадение с синдромом Туретта и нервной анорексие
Связаны ли обсессивно-компульсивные расстройства с шизофренией и биполярным аффективным расстройством?
22 из 30 независимых вариантов обсессивно-компульсивных расстройств связаны с другими фенотипами, включая психические расстройства или такие болезни, как шизофрения (семь SNP), депрессия / MDD (два SNP), биполярное расстройство (BD, один SNP) и черты невротизма (семь SNP). Кроме того, сообщалось об ассоциациях в других фенотипических доменах; например, семь SNP связаны с уровнем образования, а восемь - с массой жира или индексом массы тела.
Нейроны каких структур мозга вовлечены в патогенез обсессивно- компульсивного расстройства?
Анализ обогащения тканей и отдельных клеток показал, что возбуждающие нейроны гиппокампа и коры головного мозга, а также средние шипиковые нейроны, содержащие дофаминовые рецепторы D1 и D2, которые играют роль в патогенезе обсессивно-компульсивного расстройства.
3.
Какие гены и редкие варианты числа копий ответственны за предрасположенность и развитие расстройств обсессивно-компульсивного спектра?
Подходы, основанные на функциональных и позиционных генах QTL, выявили 249 значимых генов-кандидатов риска обсессивно-компульсивного расстройства, из которых 25 были идентифицированы как предположительно этиологические факторы, выделяя WDR6, DALRD3, CTNND1 и гены в области MHC. Более поздние исследования с высоким разрешением также связаны с редкими вариантами числа копий (CNV) и вариантами с одним нуклеотидом. Конкретные редкие CNV, обнаруженные у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством, находятся в генах или локусах (например, PTPRD, BTBD9, NRXN1, ANKS1B, 16p13.11), ранее связанных с этим психическим расстройством, синдромом Туретта и нарушениями нейроразвития (Grünblatt, E., et.al., 2017).
Что показали полногеномные исследования обсессивно-компульсивного расстройства?
Первое полногеномное секвенирование (GWAS) включало 1465 пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством с разным возрастом начала симптомов, 5557 контрольных лиц и 400 трио из Международного консорциума по обсессивно-компульсивным расстройствам (Stewart S., et al., 2013). Не было выявлено никаких значимых вариантов по всему геному, однако, локус около домена BTB, содержащий 3 (BTBD3), достиг значимости по всему геному в подмножестве трио. Второе GWAS, включавшее 5061 человека (1065 семей с 1406 пациентами с обсессивно-компульсивным расстройством с началом в детском и подростковом возрасте и контрольные группы на основе популяции) из консорциума OCD Collaborative Genetics Association Study (OCGAS), также не выявило значимых для всего генома локусов (Mattheisen M, et al., 2014). Локус с наименьшим значением p находился выше рецептора тирозинфосфатазы белка типа D (PTPRD). Обсессивно-компульсивные симптомы действительно разделяют генетический риск с обсессивно-компульсивным расстройством, однако, это разделение может зависеть от типов симптомов. Возможно, обсессивно-компульсивное расстройство компульсивных симптомов, которые распространены в популяции, как это наблюдается при других расстройствах. Однако, на сегодняшний день не было выявлено ни одного значимого локуса для обсессивно-компульсивного расстройства на уровне всего генома, вероятно, из-за неадекватных размеров выборки.
Что показали фармакогенетические исследования обсессивно-компульсивного расстройства?
Фармакогенетические исследования были сосредоточены на роли генетических факторов в различных ответах на лечение (Zai, et. al, 2014). В частности, GWAS выявил значимый для всего генома локус в DISP1, связанный с ответом на лечение ингибиторами обратного захвата серотонина (Qin, et.al., 2015). На основании результатов генетических исследований были предложены другие препараты для лечения обсессивно-компульсивного расстройства. В частности, роль глутаматергических генов в его риске и роль глутамата как основного нейротрансмиттера в контуре CSTC вдохновили глутамат-модулирующие препараты, такие как мемантин, в качестве потенциальных вариантов лечения (Pauls D., et al., 2014). Более того, глутаматергические противосудорожные препараты (ламотриджин и топирамат) и рилузол могут обеспечить терапевтические преимущества для некоторых пациентов с ОКР (Marinova Z., et.al., 2017). Кетамин, антагонист рецепторов N -метил- d -аспартата, также может представлять интерес из-за его способности быстро начинать действие, но для окончательных выводов необходимы дальнейшие рандомизированные плацебо-контролируемые исследования на более крупных популяциях.
Литература
Blanco-Vieira T., Radua J., Marcelino L., Bloch M., Mataix-Cols D., & do Rosário M. C. (2023). The genetic epidemiology of obsessive-compulsive disorder: a systematic review and meta-analysis. Translational psychiatry, 13(1), 230.
Brakoulias, V., Starcevic, V., Martin, A., Berle, D., Milicevic, D., & Viswasam, K. (2016). The familiality of specific symptoms of obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Research, 239, 315–319
Grünblatt, E., Oneda, B., Ekici, A. B., Ball, J., Geissler, J., Uebe, S. Walitza, S. (2017). Highresolution chromosomal microarray analysis in paediatric obsessive-compulsive disorder. BMC Medical Genomics, 10(1), 1–11
Nora I. Strom, Zachary F. Genome-wide association study identifies 30 obsessive-compulsive disorder associated loci. Preprint. 2024. Mar 13.
Meier S., Mattheisen M., Mors O., Schendel D., Mortensen P., Plessen K. (2016) Mortality Among persons with Obsessive-Compulsive Disorder in Denmark. JAMA psychiatry. 3.73(3):268–274
Marinova, Z., Chuang, D.-M., & Fineberg, N. (2017). Glutamate-modulating drugs as a potential therapeutic strategy in obsessive-compulsive disorder. Current Neuropharmacology, 15(7), 977–995.
Mattheisen, M., Samuels, J. F., Wang, Y., Greenberg, B. D., Fyer, A. J., McCracken, J. T., … Nestadt, G. (2014). Genome-wide association study in obsessive-compulsive disorder: Results from the OCGAS. Molecular Psychiatry, 20(3), 337.
Pauls, D. L., Abramovitch, A., Rauch, S. L., & Geller, D. A. (2014). Obsessive-compulsive disorder: An integrative genetic and neurobiological perspective. Nature Reviews. Neuroscience, 15(6), 410–424.
Stewart, S. E., Geller, D. A., Jenike, M., Pauls, D., Shaw, D., Mullin, B., & Faraone, S. V. (2004). Long-term outcome of pediatric obsessive-compulsive disorder: A meta-analysis and qualitative review of the literature. Acta Psychiatrica Scandinavica, 110(1), 4–13.
Trost, B., Engchuan, W., Nguyen, C. M., Thiruvahindrapuram, B., Dolzhenko, E., Backstrom, I., Yuen, R. K. C. (2020). Genome-wide detection of tandem DNA repeats that are expande in autism. Nature, 586(7827), 80–86
Qin, H., Samuels, J. F., Wang, Y., Zhu, Y., Grados, M. A., Riddle, M. A., Shugart, Y. Y. (2015). Whole-genome association analysis of treatment response in obsessive-compulsive disorder. Molecular Psychiatry, 21(2), 270–276.
Zai, G., Brandl, E. J., Müller, D. J., Richter, M. A., & Kennedy, J. L. (2014). Pharmacogenetics of antidepressant treatment in obsessive-compulsive disorder: An update and implications for clinicians. Pharmacogenomics, 15(8), 1147–1157.
Добавить комментарий