Споры о причинах психических заболеваний между природой и воспитанием в настоящее время воспринимаются как ложная дихотомия. Различия в риске психических заболеваний не связаны исключительно с различиями в ДНК (DNA) или факторами окружающей среды, но и природа, и воспитание однозначно способствуют тесно переплетенным процессам. На протяжении тысячелетий было замечено, что психические заболевания имеют тенденцию передаваться по наследству. С тех пор эта семейная агрегация была подтверждена крупномасштабными семейными и популяционными исследованиями. Например, у родственников первой степени родства пробанда с биполярным расстройством или шизофренией риск развития этих расстройств примерно в 6-8 и 10 раз выше, соответственно, по сравнению с родственниками без больного члена семьи. Родственники пробандов с психическим расстройством также имеют повышенный риск развития других психических расстройств, что указывает на то, что семейный риск психических заболеваний выходит за рамки диагностических категорий, предполагая общую этиологию.
За последние 50 лет близнецовые, усыновленные, семейные и популяционные исследования все более высокого качества продемонстрировали, что все основные психические расстройства имеют значительную наследуемость, а это означает, что значительная часть различий в риске развития психических заболеваний связана с различиями в генетических факторов между людьми. Воздействие окружающей среды, включая социальные детерминанты, также влияет на риск заболевания наряду с генетическими факторами, при этом относительный вклад варьируется в зависимости от расстройства. На этиологию психических расстройств также могут влиять ненаследуемые соматические варианты DNA, накапливающиеся в тканях головного мозга в процессе развития и старения, а также стохастической изменчивостью биологических процессов. Предполагаемая наследуемость, как правило, выше при психотических расстройствах и нарушениях развития нервной системы (74-85%), чем при аффективных и тревожных расстройствах (37-58%), , что указывает на то, что большая часть вариации риска развития расстройств настроения и тревожных расстройств объясняется факторами окружающей среды. Читателю моего Блога следует обратить внимание на то, что предполагаемая наследуемость конкретного расстройства может различаться между популяциями из-за специфических для популяции различий в генетических факторах и факторах окружающей среды, а также различий в фенотипических определениях, таких как диагностические критерии.
Психиатрическая генетика добилась значительного прогресса за последнее десятилетие, предоставив новое понимание генетической этиологии психических расстройств и проложив путь для точной психиатрии, в которой индивидуальные генетические профили могут использоваться для персонализации оценки риска возникновения психических расстройств, информирования при принятии клинических решений, в частности, прогноза течения болезней и выбора оптимальных препаратов с целью эффективного лечения. Давно признанные наследственными психические расстройства , на самом деле подвержены влиянию тысяч генетических вариантов, действующих вместе. Большинство из этих вариантов встречаются часто, а это означает, что каждый человек имеет генетический риск каждого психического расстройства, от низкого до высокого. Серия крупномасштабных генетических исследований выявила растущее число распространенных и редких генетических вариантов, прочно связанных с серьезными психическими расстройствами. Наиболее убедительная биологическая интерпретация генетических данных указывает на изменение синаптической функции при расстройствах аутистического спектра и шизофрении.
В связи с обширным клиническим и эпидемиологическим перекрытием, психические расстройства, по-видимому, существуют в генетическом континууме и разделяют большую степень генетического риска друг с другом. Это еще раз подтверждает мнение о том, что современные психиатрические диагнозы не представляют собой отдельные патологические объекты, что может служить источником информации для продолжающихся попыток реконцептуализации психиатрической нозологии. Психические расстройства также имеют общие генетические влияния с рядом психопатологических и соматических синдромов и заболеваний, включая структуры мозга, когнитивные функции, иммунологические фенотипы и сердечно-сосудистые заболевания, предполагая общую генетическую этиологию и потенциально значимого , как для диагностики , так и для терапии.
Существующие инструменты оценки полигенного риска, которые предсказывают индивидуальную генетическую предрасположенность к психическим расстройствам, к сожалению, почти не предоставляют полезной информациидля психиатров. .Однако их точность, вероятно, повысится в ближайшие годы, и в конечном итоге они могут стать частью повседневной практики психиатра , что подчеркивает необходимость информирования врачей и пациентов об их потенциально полезном или неправильном использовании.
Несмотря на большие надежды, поскольку технологии секвенирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (DNA) стали более широко доступными во второй половине ХХ-го века, психиатрическая генетика в 1990-х и начале 2000-х годов все же потерпела неудачу. Впоследствии было показано, что ряд результатов с использованием подхода генов-кандидатов не воспроизводим, что снизило градус уверенности в том, что генетические исследования могут привести к открытию генов психических заболеваний. Основные поворотные моменты наступили после секвенирования генома человека в 2003 г. и создания эталонных наборов данных, каталогизирующих генетические вариации человека в различных популяциях, что позволило систематически исследовать варианты последовательности DNA, связанные с симптомами и заболеваниями. С тех пор наблюдается устойчивый и ускоряющийся прогресс в генетике человека, обусловленный сочетанием технологических инноваций, более совершенных инструментов статистического анализа, снижения затрат на генотипирование и секвенирование DNA, более точных знаний о геноме и международного сотрудничества. Психиатрическая генетика была в авангарде этих усилий, признавая необходимость собрать крупномасштабные когорты психических расстройств методом случай-контроль для надежной идентификации генетических вариантов, большинство из которых имеют очень слабые эффекты, что постепенно привело к открытию множественных генетических варианты риска психических заболеваний. Однако, несмотря на то, что за последнее десятилетие мы значительно продвинулись в понимании генетической архитектуры психических заболеваний, эти открытия еще не нашли своего воплощения в практике , а главное в лечение психических расстройств, что остается ключевой задачей в этой области.
Независимо от наследуемости признака, идентификация вариантов генетического риска потенциально может дать ценную информацию о его этиологии, указав на основные биологические механизмы. В DNA человека существуют миллионы генетических вариантов, которые различаются у разных людей и могут создавать риск или защищать от болезней. Генетический вариант может представлять собой различие в одном положении генома, например, полиморфизм одного нуклеотида (SNP), при котором у людей различается один нуклеотид в DNA, или более крупные структурные изменения, такие как варианты числа копий (CNV), которые представляют собой делеции. или дупликации геномных областей.
В зависимости от частоты менее частого аллеля в популяции (называемой частотой минорного аллеля, MAF), генетические варианты обычно определяются как распространенные (MAF >1%), нечастые (MAF 0,1-1%), редкие (MAF <0,1). %), и очень редкие (MAF <0,001%), хотя точные определения в некоторой степени различаются в разных исследованиях. В дополнение к унаследованным вариантам, недавно возникшие мутации de novo у человека также могут влиять на риск заболевания и потенциально оказывать большие фенотипические эффекты. Важно отметить, что геномные данные в данной популяции нельзя легко обобщить на популяции других предков, поскольку частота вариантов, размеры их специфического эффекта, а также неслучайная картина корреляции между вариантами (называемая неравновесием по сцеплению, LD) различаются. у разных предков, в дополнение к разным контекстам окружающей среды.
Добавить комментарий