Генетика психопатологических синдромов

Медицинская генетика

Какая задачи решает медицинская генетика?

Когда мы говорим о современной генетике в медицине, то понимаем , что ее возможности максимально реализуются в процессе исследования всего генома (совокупность наследственного материала, заключённого в клетках организма). При этом "сети нейронов", наборы значимых для психопатологических синдромов генов, как и отдельные варианты (аллели) и типы мутаций генов представляют для нас особый интерес. 

Генетическая изменчивость в психиатрии

Какие исследования подтвепржили значимость изменчивости генов в психоневрологии? 

Десятилетия исследований близнецов показали, что генетическая изменчивость объясняет значительную долю ответственности практически за все психопатологические симптомы и синдромы. 

История 

Почему в психиатрической генетике исследования генов-кандидатов оказалось малоэффективным?

Во второй половине XX века исследователи стремились расширить возможности генетики в медицине и в, психоневрологии, в частности. Они старались идентифицировать конкретные последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты, которые несут определенные риски возникновения психических расстройств, первоначально выбирая гены на основе их предполагаемой физиологической функции. Этот так называемый подход «гена-кандидата» представлял собой основанную на гипотезах попытку извлечь механистическое понимание из черных ящиков оценок наследуемости. Однако, исследования генов-кандидатов в массе своей провалились из-за плохого отбора кандидатов, ошибочных ожиданий больших генетических эффектов и недостаточных размеров выборки, что привело к высокой доле ложных результатов (Hewitt, J. K., 2012).

От генов к симптомам и синдромам , но от психического расстройства к генам

Почему перспективнее исследовать генетику отдельных психопатологических симптомов и синдромов, а не каких-либо отдельных в нозологическом плане, психических расстройств?

Генетика отдельных психических расстройств, например, шизофрении, паранойи или биполярного аффективного расстройства,  в силу условности и субъективности критериев их выделения, конечно, менее перспективна , чем генетика отдельных психопатологических синдромов, например, галлюцинаций, бреда  или депрессивного синдрома, не говоря уже о симптомах ( импульсивность, лабильность настроения, сверхценные идеи и пр.).

В чем заключаются особенности наследования склонности к тем или иным психопатологическим синдромом?

Вероятно, предрасположенность ко всем психопатологическим синдромам наследуется под влиянием большого количества генов, многих плейотропных вариантов (множественного действия гена, выражающегося в его способности влиять на несколько симптомов) с неполной пенетрантностью (количественный показатель изменчивости фонотипа , проявления гена и аллеля в популяции).

Какие микроструктуры мозга могут быть связаны с психопатологическими синдромами с точки зрения генетика?

Многие локусы, которые прочно связаны с разными психопатологическими синдромами, содержат гены, принимающие участие в формировании структуры и функции синапса.

Исследование ассоциаций по всему геному

Почему GWAS открыл новые возможности для исследования причин психических расстройств?

 После завершения проекта «Геном человека» генетики, интересовавшиеся разными заболеваниями и психические расстройства, в частности, обратились к новому подходу для связи генотипа и фенотипа: общегеномному ассоциативному исследованию (GWAS) (Klein, R. J.,et.al., 2005). Этот метод исследования состоял из систематического сканирования генома безгипотезным образом для проверки ассоциаций между однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) и интересующим фенотипом (фрагментами или полной клинической картины расстройства). 

Что дает полногеномное секвенирование и какие этапы выделяют в этом исследовании? 

Исследование ассоциаций по всему геному (GWAS) - это экспериментальный метод ( проект)  для сопоставления фенотипа ( в медицине симптомов, синдромов и болезней ) с генотипом ( совокупность генов организма) на основе полученных исследователями данных и без спекулятивных гипотез. Термин GWAS обычно употребляют к исследованиям общей генетической изменчивости, но другие ее формы также изучаются на уровне всего генома (например, исследования ассоциаций редких вариантов). Как правило, GWAS общей генетической изменчивости состоит из двух аналитических этапов: обнаружения и последующего наблюдения. Каждый этап состоит из нескольких шагов, которые требуют тщательного планирования и реализации. Во-первых, с помощью ДНК-микрочипов или технологий секвенирования каждый индивид в образце генотипируется для оценки плотного набора однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), распределенных по всему геному. Эти варианты подвергаются строгому контролю качества перед использованием,  причем ненаблюдаемые генотипы оцениваются с помощью статистического вывода, чтобы облегчить более полное исследование общей генетической вариации. Затем статистические тесты ассоциации проводятся для каждого генетического варианта, включенного в анализ, что дает возможность сделать оценки эффекта и значения P для миллионов SNP.  Для завершения этапа обнаружения к статистике ассоциаций применяется строгая коррекция для множественного тестирования, так что генетические варианты считаются «значимыми для всего генома» только при пороговом значении P <  5 ⁻⁸ (т. е. при учете ∼1 000 000 независимых тестов по всему геному). На этапе последующего наблюдения результаты ассоциации изучаются в бесчисленном количестве анализов. Например, на уровне отдельных SNP статистическое точное картирование обычно используется для идентификации предполагаемого причинного варианта(ов) в связанных локусах. Приоритетные варианты также могут быть проверены на репликацию в независимой когорте генотипированных индивидуумов. Кроме того, генетические эффекты могут быть изучены в совокупности на более широких уровнях анализа с использованием широкого спектра биоинформатических и статистических генетических инструментов in silico. Они могут включать анализ наследуемости на основе SNP, генетический корреляционный анализ, анализ генетических факторов, оценку полигенности, анализ свойств генов, анализ обогащения набора генов, расчет полигенных баллов, исследование экспрессии и локусов количественных признаков белка, функциональное последующее наблюдение и многое другое (Mallard T., et.al., 2023). 

Сравнительные аспекты исследования полногогенома с генетическими исследованиями предыдущих поколений 

В чем преимущество полногеномного секвенирования по сравнению с другими методами генетического исследования?

Результаты полногеномного исследования (GWAS) подчеркивают широкую в плане этиологии роль биологии нейроны, доминирование системных эффектов по сравнению с локальными и значение развитие нервной системы, оценивая его как критический период возникновения психического расстройства.  В сочетании с большими размерами выборки, строгим дизайном исследования и строгой коррекцией для множественного тестирования GWAS генерировали воспроизводимые открытия генома, которые имеют большие перспективы для понимания многих причин психопатологических синдромов и психических расстройств. В настоящее время показано, что сотни приблизительно независимых SNP связаны с различными расстройствами на строгих уровнях статистической значимости (Horwitz, T.,et.al., 1019).

GWAS  и шизофрения

Что показали полногеномные исследования шизофрении? 

Из сотен общих вариантных локусов, надежно связанных с психическими расстройствами на сегодняшний день, наибольшая доля была обнаружена для шизофрении и большого депрессивного расстройства, двух фенотипов с наибольшим количеством проанализированных случаев. 

Какие новые мишени для терапиишизофрении позволило выделить GWAS?

GWAS выявило новые патогенные механизмы, включая комплемент-опосредованное синаптическое сокращение и измененное гликозилирование при шизофрении.  

Стоит запомнить 

Выявление отдельных генов - кандидатов в психиатрии малоэффективно

Генетика отдельных психических расстройств менее перспективна , чем генетика отдельных психопатологических синдромов

Предрасположенность ко всем психопатологическим синдромам наследуется, находится под влиянием многих генов и плейотропных вариантов с неполной пенетрантностью

Полногеномно секвенирование - экспериментальный метод для сопоставления симптомов, синдромов и болезней с генотипом на основе полученных исследователями данных и без спекулятивных гипотез.

Литература

Hewitt, J. K. (2012). Editorial policy on candidate gene association and candidate gene-by-environment interaction studies of complex traits. Behavior genetics, 42, 1-2.

Horwitz, T., Lam, K., Chen, Y., Xia, Y., & Liu, C. (2019). A decade in psychiatric GWAS research. Molecular psychiatry, 24(3), 378-389.

Klein, R. J., Zeiss, C., Chew, E. Y., Tsai, J. Y., Sackler, R. S., Haynes, C., ... & Hoh, J. (2005). Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science, 308(5720), 385-389.

Mallard T., et.al. Examining the shared etiology of psychopathology with genome-wide association studies. Physiol Rev. 2023 Apr 1; 103(2): 1645–1665