Опубликовано
Интересным, хотя и не неожиданным, наблюдением является то, что у пациентов с шизофренией значительно меньше детей по сравнению с общей популяцией. Теоретически это должно вызывать быстро удаляющие аллели риска из популяции; однако , шизофрения сохраняет относительно высокую наследуемость и распространенность на уровне ± 1%. Причины этого парадокса остаются неясными и вызвали много споров. Среди возможных объяснений - сбалансированный отбор в пользу разнообразия генотипов; преимущество для тех, кто носит аллель, но не болеет; изменение среды, которая подвергает или защищает загадочные трансформации ; или быстрое пополнение новыми мутациями, учитывая возможность того, что разрушение тысяч различных генов может привести к шизофрении. Результаты общегеномных ассоциативных исследований (GWAS), подтверждают эту высоко полигенную структуру шизофрении. Кроме того, результаты GWAS согласуются с теоретическими прогнозами , свидетельствующими о том , что распространенные аллели шизофрении могут показывать только низкие отношения шансов из-за этого отрицательного отбора.
Полигенная природа шизофрении подозревалась и обсуждалась долгое время. Начиная с 1972 года, R. Elston et al. (1973) сообщили о возможной связи шизофрении с определенными группами крови, и затем последовали многие другие исследования сцепления. К сожалению, большинство таких исследований привело к разочарованиям, исследования почти всегда показывая слабые результаты и часто были не в состоянии воспроизводить друг друга. То же самое было верно для первых ассоциативных исследований, которые фокусировались на генах-кандидатах или прослеживали предыдущие результаты сцепления.
Исследователям шизофрении стоит сконцентрироваться на генетической изменчивости, показывающей устойчивые ассоциации с шизофренией, включая редкие варианты с высокой пенетрантностью и распространенные варианты с низкой пенетрантностью. Также стоит рассмотреть работы, посвященные транскриптомики - альтернативный подход к генетике болезни и использование альтернативных фенотипов, называемых эндофенотипами, что расширяет наше понимание размерности психических заболеваний.
В то время, когда исследования связей и ассоциаций не давали желаемых результатов, все большее внимание уделялось прочной связи между синдромом делеции и шизофренией. Было отмечено, что рецидивирующая делеция в хромосомной полосе 22q11.2, вызывающая фенотип, обозначаемый термином "велокардио-фациальный синдром" (VCFS), часто сопровождается психозом. Однако , после сообщений об этой сопутствующей шизофрении патологии скрининг делеции пациентов с шизофренией показал, что у некоторых больных была делеция 22q, но у них не было диагностировано VCFS из-за слабо выраженных симптомов этого синдрома. Совсем недавно в большой выборке из 21 094 случаев и 20 227 контролей было установлено, что эта делеция увеличивает риск носителей в 68 раз и присутствует у 0,3% людей с диагнозом шизофрения. Эта область включает в себя более 50 генов, включая часто цитируемый катехоламин-разрушающий фермент ген COMT. Делеции являются повторяющимся и связано с фланговыми низкими копиями, которые обеспечивают неравное мейотическое пересечение. В области 22q11.2 имеется несколько дупликаций, поэтому делеция может варьироваться по размеру, наиболее распространенным (90%) является ∼3 МБ, за которым следует удаление Mb1,5 МБ (8%). Интересно, что реципрокное дублирование, как сообщалось в литературе, защищает от шизофрении.
В то время как делеция 22q11.2 была первой, которая обсуждалась при шизофрении, все более широкое использование микрочипов, будь то для обнаружения CNV или для генотипирования, предоставило данные, которые позволили распознавать все большее и меньшее количество вариантов копий (CNV). В результате, как сообщалось в литературе, многие дополнительные CNV оказались связаны с шизофренией.
Область 16p11.2 впервые привлекла внимание после ассоциации ее делеции с аутизмом. Интересно, что делеция и дупликация демонстрируют противоположные эффекты на внутричерепной объем, размер мозга, размеры частей серого и белого вещества, подкорковые структуры и мозжечок. Они также показывают взаимное влияние на окружность головы, визуально вызванную амплитуду потенциала и фенотип индекса массы тела. Предполагается, что основным промотором нейроанатомических фенотипов может быть часть гена KCTD13.который был вовлечен в долгосрочное позиционирование и созревание дендритов нейронов коры головного мозга. Более дистальный и меньший участок 16p11.2 также вовлечен в этиопатогенез шизофрении при делеции, а также имеет отношение к задержке развития и ожирению. Делеция 2p16.3 была впервые идентифицирована сравнительной гибридизацией генома и нарушает генNRXN1 , кодирующий нейрексин 1, молекулу адгезии пресинаптических клеток, которая взаимодействует с нейролигинами, вызывая образование и созревание синапсов. Первоначальная связь с шизофренией была подтверждена вскоре после более крупного исследования на основе массива SNP. Сообщалось, что делеция в 15q13.3 вызывало умственную отсталость и судороги до того, как оно ассоциировалось с шизофренией ( также было зарегистрировано два случая шизофрении с началом в детском возрасте и дупликациями в этом локусе). Он содержит ген CHRNA7 , кодирующий никотиновый ацетилхолиновый рецептор A7, ранее связанный со многими психопатологическими фенотипами, включая шизофрению.
Международный консорциум по шизофрении впервые сообщил о 1V21.1 CNV, чтобы увеличить риск возникновения шизофрении при делеции, а затем была обнаружена избыточная повторная дупликация у больных шизофренией. Как и 16p11.2 CNV, реципрокные фенотипы были описаны для 1q21.1 CNV. Удаление и дупликация вызывают микроцефалию и макроцефалию соответственно, а шизофрения является лишь одним из многих ассоциированных фенотипов нейроразвития. Впервые было описано, что делеция 3q29 вызывает умственную отсталость с легкими дисморфными чертами лица и в некоторых случаях аутизмом , а позднее она была связанаи с шизофренией. Дупликация 7q11.23 соответстовала синдрому Вильямса-Бёрена и в дополнение к шизофрении ассоциировалась с аутизмом, задержкой речи и умственной отсталостью. Наконец, 15q11.2 также ассоциируется с задержкой развития и речи, легкими дисморфическими признаками, аутизмом и эпилептическими приступами в дополнение к шизофрении.
Многие дополнительные, возможно, более редкие CNV или CNV с меньшими коэффициентами вероятности, вероятно, будут ниже нашего текущего порога обнаружения и не могут быть включены в этот список. Однако их существование подтверждается общим обогащением CNV в случаях по сравнению с контрольной группой, даже после исключения тех, которые достигли значимости. Кроме того, считается, что во многом благодаря вероятному негативному отбору этих вариантов высокого риска, CNV, приводящая к шизофрении, часто возникает de novo и может быть рецидивирующей из-за фланкирующих дупликаций с низкой копией.
Важным наблюдением является то, что эти CNV включают в себя как приобретения, так и потери генетического материала, и часто они также связаны с аутизмом и / или интеллектуальной недостаточностью . Ассоциации часто связаны с реципрокными аллелями (22q, 16p), но иногда они связаны с одним и тем же аллелем CNV. Это не только поддерживает понятие генетического перекрытия между психическими расстройствами (см. Ниже), но также добавляет уровень сложности, показывающий, что для определенных локусов аллельные эффекты могут быть различными.
Добавить отзыв