Генетика шизофрении и ее лечение

  Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики (PGC) определила 108 генетических локусов, которые, вероятно, создают риск развития шизофрении.  В то время как роль генетики была четко подтверждена общегеномными ассоциативными исследованиями (GWAS), функциональное влияние вариантов риска не совсем понятно. Некоторые из генов шизофрении, особенно те, которые вовлечены в GWAS, имеют неизвестные функции и / или пути. Чтобы выяснить функциональную роль этих генов и способствовать открытию новых терапевтических средств, исследователи провели вычислительный анализ сети белок-белковых взаимодействий (PPI) или интерактома генов, связанных с шизофренией. Интерактом шизофрении, включающий 101 ген шизофрении и около 1900 PPI, обеспечил ценные результаты, высветив функции и пути, связанные с генами шизофрении через их белковый интеером. Ценным результатом исследований было интеракто-лекарство-мишень, которое показало 524 лекарств, нацеленных на 53 белка в интерактоме шизофрении.

      Многие заболевания часто считаются вызванными патологической  или нарушенной экспрессией множества генов, которые вместе составляют уникальные дифференциальные (генные) сигнатуры экспрессии (DES). Препараты, назначаемые для лечения этих заболеваний, часто возвращают экспрессию этих генов к их нормальным уровням.  DES для соотношения заболеваемость и нормальность количественно определяют с использованием анализа экспрессии генов, основанного на микрочипах и методах секвенирования РНК, и помещают в онлайн-хранилища, которые делают данные свободно доступными для интегрированного вычислительного анализа. 

       Топирамат - противосудорожный препарат, используемый при лечении эпилепсии, был идентифицирован как потенциально пригодный для лечения воспалительного заболевания кишечника, основываясь на отрицательной корреляции вызванных лекарством профилей, выделенных из CMAP, и профиля, связанного с заболеванием, из GEO.  Многие гены, содержащие варианты, связанные с шизофренией, такие как DTNBP1, DAOA, NRG1 и RGS4, демонстрируют дифференциальную экспрессию генов в посмертных образцах мозга, полученных от пациентов с шизофренией. Было отмечено, что при шизофрении влияние генетических вариантов может отражаться на экспрессии генов, а не на структуре белков, кодируемых этими генами. Экспрессия генов была описана как «психиатрический эндофенотип» при шизофрении. 

      "Психиатрический эндофенотип" может широко определяться как измеримый фенотип, а именно, любой нейроанатомический, физиологический, психологический, биохимический или молекулярный аспект функции мозга, имеющий некоторый определенный генетический компонент, связанный с заболеванием, и способствующий увеличению психопатологического признака, такого как когнитивная дисфункция или «психоз», лежащий в основе сложного расстройства, такого как шизофрения. «Определенный генетический компонент» в данном случае может представлять собой набор генов восприимчивости к болезням, содержащих варианты последовательности, влияющие на экспрессию самих генов восприимчивости, или набор генов, дифференциально экспрессируемых у пациентов по сравнению со здоровыми субъектами. Эти гены могут раскрыть новые пути, лежащие в основе некоторой поведенческой черты, способствующей этиологии заболевания. Например, недавно было показано, что экспрессия генов, связанных с иммунологическими процессами, зависит от когнитивных функций при семейной шизофрении. 

      Было показано, что сети генов, которые по-разному экспрессируются в циннаризине, обладающем антикорреляцией при шизофрении, обогащены путями убиквитинирования и деградации протеасом. Сеть генов, дифференциально экспрессируемых в антазолине, и с противоположной экспрессией при шизофрении, была значительно обогащена генами GWAS, связанными с соединением мозга. Отмечено, что аномальные взаимодействия между сетями мозга являются важным фактором, способствующим развитию шизофрении. Даназол и миконазол нацелены на ESR1 и NOS3, оба связаны с болезнью Альцгеймера. NOS3 также был идентифицирован как потенциальная мишень для шизофрении на основании его лекарственной способности, принадлежности к биологическим путям, связанным с шизофренией, и дифференциальной экспрессии при шизофрении.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв