Большинство исследований в области фармакогенетики пациентов с шизофренией основаны на: 1) изучении «генов-кандидатов» рецепторов; 2) вторичных «мессенджеров» (фармакодинамическое исследование фармакогенетики); 3) метаболизирующих лекарственные препараты ферментов, 4) гематоэнцефалического барьера (фармакокинетическое исследование фармакогенетики); 5) предполагаемых локусов ( структур ) предрасположенности к шизофрении.
Антипсихотики или их потенциальные метаболиты оказывают терапевтический эффект, связываясь с мишенями в структурах мозга, особенно с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Действие типичных нейролептиков первого поколения ( классических антипсихотиков) на позитивную симптоматику (бред, галлюцинации) основано на блокаде дофаминовых рецепторов, а атипичных нейролептиков второго поколения на позитивную и негативную симптоматику - на взаимодействии также и с серотониновыми рецепторами.
Главная задача эффективной терапии шизофрении - строго индивидуальный и дифференцированный подход к лечению каждого пациента , иными словами , нахождение определенного препарата определенному пациенту в определенный момент времени.
Гены - кандидаты рецепторов
Индивидуальные различия в генах, кодирующих дофаминовые и серотониновые рецепторы, являются одним из оснований для изучения систем медиаторов. Выявление ассоциаций между аллельными вариантами генов и факторами риска у больных психическими заболеваниями - важная задача фармакогенетики.
Проблема существования шизофрении, резистентной ( устойчивой ) к терапии, встречается у 20-40% пациентов, в основе которой также могут лежать генетические факторы. У пациентов с генотипом гена 5-HTR3A полиморфного локуса rs1062613 доза нейролептиков была достоверно выше, чем у больных, несущих другие генотипы.
Изучением влияния полиморфных локусов гена рецептора дофамина DRD2 на эффективность нейролептиков у больных шизофренией занимаются многие ученые, поскольку нейролептики оказывают как терапевтическое действие, так и побочные эффекты, проявляя антагонизм к DRD2, получая противоречивые результаты. Так, при исследовании полиморфного локуса -241A>G гена DRD2 исследователи обнаружили, что аллель DRD2A положительно влияет на эффективность рисперидона, тогда как Т. Lencz напротив, свидетельствуют о положительной ассоциации аллеля DRD2*G с эффективностью рисперидона или оланзапина.
Некоторые последние исследования посвящены изучению системы сигнальной трансдукции, являющейся, по мнению ряда авторов, мишенью для нейролептиков. Ген белка, взаимодействующего с рецептором дофамина the dopamine receptor interacting protein, играет важную роль в регуляции сигнальной трансдукции рецептора допамина и является предполагаемой мишенью для нейролептиков. Было обнаружено, что полиморфные локусы rs457266, rs1379357 в гене NEF3 семейства гена DRIP ассоциируются с ранним ответом на нейролептики. «Гаплотип», сконструированный из 5 полиморфных локусов гена NEF3, ассоциировался с ранним ответом у больных шизофренией на нейролептики разных групп. В связи с тем что ген NEF3 главным образом ассоциирован с действием гена DRD1, рассматривается очевидность комплементарной роли гена DRD1 в действии нейролептиков.
В рамках программы Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness участвовали 678 больных шизофренией, из которых 29% были африканского происхождения, 59% европейского и 12% другого, было установлено, что полиморфные маркеры rs2661319 и rs2842030 гена, регулирующего сигнальную активность G белка RGS4 ассоциировались с высокой эффективностью нейролептиков по шкале PANSS.
Генетический полиморфизм в гене RGS2 может способствовать межиндивидуальным различиям в терапевтических и побочных эффектах, поскольку регуляторы сигнальной активности «G белка» играют главную роль в сигнальной активность рецептора дофамина.
Статьи по теме:
Добавить комментарий