Два общих типа генетических вариаций отражаются в названиях: "однонуклеотидный полиморфизм" ( SNP) , при котором один нуклеотид имеет различия и "вариабельное число тандемных повторов" (Variable number tandem repeats, VNTRs) , при котором нуклеотидные последовательности повторяют измененные паттерны или , точнее , представляют собой различия между аллелями в числе копий тандемно повторяющихся последовательностей. VNTR - варьирующие по числу тандемные повторы - характеризуются наличием 10-15 нуклеотидных "коровых последовательностей", сходных с контролирующими элементами рекомбинации Е. coli. С помощью ДНК-зондов, сконструированных на основе тандемно повторяющихся "коровых" последовательностей, можно анализировать индивидуальную изменчивость в единичных или множественных высокополиморфных локусах, несущих однотипную "коровую" последовательность. Примером может служить VNTR в интроне миоглобинового гена, включающий четыре тандемных повтора из 33 п.о., фланкированных прямыми повторами из 9 п.о. Полученные из этого района ДНК-зонды используются для идентификации личности методом геномной дактилоскопии ( фингерпринта), так как вероятность совпадения аллелей у двух неродственных индивидуумов по всем гипервариабельным локусам, гибридизующимся с этим ДНК-зондом, значительно меньше 10-7.
Большинство молекулярных генетических исследований синдрома посттравматического стрессового расстройства (PTSD) фокусируется на исследовании генов дофаминергической и серотонинергической системах. Также представляют интерес маркеры гипоталамо - гипофизарно - адреналовой оси (FKBP5, GCCR, CNR1), компоненты которых локализуются в сером пятне ( норадренергическая система) (NPY, DBH). Кроме того, исследуются нейротрофины (BDNF).
Несколько исследователей выявили позитивные ассоциации между риском возникновения синдрома посттравматического стрессового расстройства и однонуклеотидным полиморфизмом ( SNP) , известным , как TaqIA внутри кодирующего региона повтора анкирина и гена домена киназы - 1 (ANKK1) локализованного в нисходящем DRD2. Young et al. , в частности, подтвердили эти данные , но только у тех пациентов , которые на фоне синдрома посттраматического стрессовго расстройства злоупотребляли алкоголем. Отдельные авторы обнаружили ассоциацию с другим DRD2 вариантом или гаплотипом. Voisey et al. также сообщили об отсутствии эффекта TaqIA SNP в отношении риска возникновения PTSD, но обнаружили связь с другим DRD2 вариантом (rs6277), который реплицировали и другие исследователи. Было также отмечено наличие VNTR в гене транспортера дофамина (DAT1) как фактора риска возникновения PTSD с 9 40-bp повторами в сравнении с 10 повторами несмотря на различия в экспозиции психотравмирующего фактора. Наконец, VNTR в гене, кодирующем рецептор дофамина D4 (DRD4) выявили у пациентов с диагнозом PTSD и симптомами существовавшими на протяжении 3 месяцев после психотравмы. Эти результаты позволили предположить влияние значительно высокого уровня феномена избегания / число симптомов в носительстве длинной аллели ( 7-8 повторов) , как фактора риска появления выраженных симптомов PTSD. Однако, подобные генотипы в целом не являлись предикторами диагноза PTSD , несмотря на тот тренд , который был зафиксирован генетиками. Несмотря на то, что исследования DRD4 VNTR сравнивались с носительством длинной аллели и короткой аллели , пять карт и репоследовательностей имели потенциально определенные различия среди подгрупп пациентов с PTSD.
Исследования генов, контролирующих серотонинергическую систему при PTSD, проводились , включая анализ полиморфизма инсерции / делеции в регионе , являющимся промоутером транспортера серотонина (SLC6A4, локуса 5-HTTLPR) в общем обозначаемым , как длинная (l)” и короткая “short (s)” аллели с высокой и низкой экспрессией соответственно. Первое сообщение касалось эксцесса s/s генотипа в Корее среди пациентов с PTSD , по сравнению с контролем, без анализа экспозиции. Mellman et al. и Sayin et al. сообщили об отсутствии эффекта полиморфизма 5-HTTLPR на риск возникновения в течении жизни PTSD после интенсивной психотравмы. Sayin et al., однако, отметили позитивные ассоциации между "s" и выраженностью симптомов PTSD , а также симптомов гиперактивации в проспективном исследовании неотложной помощи.
Kilpatrick et al. обнаружили низкую экспрессию “s” варианта 5-HTTLPR, повышающую риск возникновения PTSD после урагана, только в случае наличия выраженных внешних факторов стресса ( сильная мощность урагана при отсутствии внешней социальной поддержки) . Исследуя аналогичные условия Koenen et al. сообщили о данных G × E ( ген - окружающая среда) , свидетельствующих с одной стороны о возможности криминального поведения в экстремальных систуациях, а ,с другой стороны о слабом уровне профессиональной помощи пострадавшим. Возможно, подобные исследования были одними из первых попыток , установить особенности взаимодействия генетического фактора с окружающей средой. Однако, щащитный эффект “s” варианта был достаточно слабым в данном случае. Grabe et al. сообщали о повышенном риске возникновения в течении жизни PTSD у субъектов с высокой экспрессией варианта , склонного к аддикциям в сочетании с психотравмирующими факторами у взрослых жителей Германии (20–79 лет). Напротив, Kilpatrick et al. и Koenen et al. отметили гетерогенность в зависимости от времени и типа травмы , пережитой пациентами. Xie et al. отмечали достоверные связи между вариациями в 5-HTTLPR и травмой, полученной во взрослом или детском возрасте в плане риска возникновения PTSD. Изменения в носительстве аллели “s” часто оказывались связанными с психотравмой в детском и подросткововм возрасте.
Другой "серотонергический полиморфизм" G →A замена (rs6311) в 5-гидрокситриптамин ( серотонин) рецепторе 2A (5-HT2A) были исследованы на примере пациентов с PTSD в Корее Lee et al., а также в Америке Mellman et al. Результаты исследований показали повышенный уровень риска возникновения PTSD в связи с G аллелем , однако, отметим, что Lee et al. проводили обследования только женщин.
Исследования альтернативных по отношению к генам, кодирующим дофаминергическую и серотонинергическую системы, генов других нейробиологических систем : гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковой оси (FKBP5, GCCR, CNR1) и компонентов серого пятна - норадренергической системы (NPY, DBH, COMT, GABRA2), а также генов , кодирующих нейротрофины (BDNF), липопротеины (APOE) и регуляторы G- протеин сигналы (RGS2) не выявило достоверных корреляций между хроническим PTSD и вариациями в этих генах , а также кодирующих глюкокортикоидный рецептор (GCCR), нейропептид Y (NPY) или мозговой трофический фактор (BDNF). Два варианта в DBH , кодирующем дофамин β-гидролазу также не показали ассоциаций с течением хронического PTSD у ветеранов.
Добавить комментарий