Признаки тромбоцитов очень наследуемы , а идентификация генетических вариантов , связанных с параметрами тромбоцитов совместно с оценкой их плейотропных эффектов помогают нам понять основные механизмы патогенеза многих заболеваний, включая атеротромбоз и рак.
Формирование тромбоцитов делится на две фазы. Первая фаза состоит из созревания и развития мегакариоцитов, для чего требуется специфический для мегакариоцитов фактор роста - тромбопоэтин. Вторая фаза включает в себя генерацию тромбоцитов посредством первоначального ремоделирования цитоплазмы мегакариоцитов в проплататы, а затем в преплаттеры, которые затем подвергаются последующим событиям деления с образованием фрагментов тромбоцитов . Все больше данных свидетельствуют о том, что цитоскелет мегакариоцитов является основным механизмом, ответственным за выработку тромбоцитов.
Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) успешно идентифицировали многочисленные локусы, где варианты связаны с PLT и MPV. Выский уровень наследования 84% и 75% для PLT и MPV соответственно показано для генетических вариаций.
Shameer K., et.al. (2014) провели исследование на основе электронных медицинских карт (EMR), чтобы выявить общие варианты, которые влияют на индивидуальные вариации количества циркулирующих тромбоцитов (PLT) и среднего объема тромбоцитов (MPV), путем проведения полногеномного исследования ассоциации (GWAS). Авторы охарактеризовали генетические варианты, связанные с MPV и PLT, с использованием функционального анализа, анализа путей и обогащения болезней; оценили плейотропные эффекты таких вариантов, выполнив исследование ассоциации в масштабе всего феномена (PheWAS) с широким спектром фенотипов. В общей сложности 13 582 участника электронной сети MEdical Records и GEnomic имели данные для PLT, а 6 291 участник имели данные для MPV. В оригинальных исследованиях PheWAS основное внимание уделялось сравнению ассоциаций генов и болезней в электронных медицинских карт, связанных с генетическими данными биобанков
K. Shamer et.al (2013) выявили 5 хромосомных областей, связанных с PLT и 8 – с MPV, геномном значении (Р < 5E-8). Кроме того, эти авторы воспроизвели 20 SNP из 56 SNP (альфа : 0,05/56 = 9Е-4), влияющих на MPV в метаанализе GWAS PLT и MPV. В данном случае GWAS не выявил каких-либо новых ассоциаций, но функциональный анализ показал , что гены в этих регионах влияют на тромбопоэз и кодирует киназы, белки мембран и принимающие участие в клеточном трафике, факторы транскрипции, субъединицы протеасомного комплекса , белки сигнальной трансдукции и учавствующие в развитии тромбоцитов и гемостаза.
В работе R. Read et.al. (2019) обнаружено, что 21 SNP в пяти основных областях генома статистически значимо связан с MPV, два региона с MCV и один регион с PLT, причем р <5х10 -8. Двадцать девять SNP и девять хромосомных областей были идентифицированы в 30 предыдущих GWAS, с размерами эффекта, сходными по величине и направлению. Двумя сильнейшими ассоциациями были SNP rs1354034 с MPV (p = 2,4x10 -13) и rs855791 с MCV ( p = 5,2x10 -12).
Различия в MPV между нормальными людьми ответственны примерно за двукратный диапазон содержания белка тромбоцитов, включая ключевые поверхностные рецепторы и реактивные компоненты гранул, ассоциацию вариантов ADRA2, GP1BA, GP6, ITGA2 и P2Y12 с реактивностью тромбоцитов, первоначально идентифицированную анализом генов-кандидатов, что в настоящее время подтверждено общегеномными подходами в гораздо более крупных индивидуальных когортах. GWAS идентифицировал новые варианты генов, в первую очередь PEAR1, которые участвуют в вариациях реактивности тромбоцитов, и все они вносят вклад в генетическую основу различий в реактивности тромбоцитов среди нормальных людей (Kunicki T., et.al., et al., 2012) .
Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) успешно идентифицировали многочисленные локусы, где варианты связаны с PLT и MPV. На сегодняшний день самый большой GWAS PLT (n = 66 867) и MPV (n = 30 194) идентифицировал 68 различных локусов. Функциональные эксперименты с несколькими идентифицированными генами, включая ARHGEF3 (MIM: 612115), DNM3 (MIM: 611445), JMJD1C (MIM: 604503) иTPM1 (MIM: 191010) продемонстрировали их роль в гематопоэзе и мегакариопоэзе, а также потенциал методов генетической ассоциации человека для идентификации генетических факторов, которые функционально способствуют биологии тромбоцитов и дисфункции при заболеваниях.
GWAS PLT и MPV в основном сосредоточены на более распространенных (частота минорного аллеля [MAF]> 0,05) генетической изменчивости, при этом многие связанные маркеры расположены в интронных или межгенных областях. Изучение редких (MAF < 0,01) и низкочастотных (MAF: 0,01–0,05) вариантов, особенно в областях, кодирующих белки, может выявить ранее не идентифицированные причинные варианты. Действительно, исследования, охватившие выборку в 31 340 человек, выявили редкие или низкочастотные варианты кодирования, связанные с PLT в MPL (MIM: 159530), CD36 (MIM: 173510) и JAK2 (MIM:147796), среди прочих. Необходимы исследования с большим размером выборки для дальнейшей характеристики вклада редкой и низкочастотной генетической изменчивости в PLT и MPV.
Ассоциация генов реактивности тромбоцитов, особенно PEAR1 и MRVI1 с PLT/MPV дополнительно подтверждает биологическую взаимосвязь между процессами, которые контролируют функцию тромбоцитов, мегакариопоэз и клиренс (Kauskot A., et. al., 2013). В дополнение к общим ассоциациям PLT и MPV, было выявлено перекрытие в параллельных анализах Exomechip реактивности тромбоцитов. Во многом отражая результаты предыдущих GWAS, маркеры PEAR1 , JMJD1C , PIK3CG и MRVI1 показали самые сильные ассоциации с PLT/MPV и реактивностью тромбоцитов (Eicher J., et.al., 2016). Другие связанные с PLT/MPV маркеры в PTGES3 , LINC00523 и RASGRP4 показали маргинальные ассоциации. PTGES3 связан с синтезом простагландинов, и было показано, что семейство RasGRP играет функциональную роль в клетках крови, включая адгезию тромбоцитов.
Мутации в генез MYH9
Мутации в гене MYH9 , снижает активность миозина II и вовлечены в родственные макротромбоцитопении. Исследования показывают, что мутации MYH9 связаны с образованием проплатообразователя, который опосредуется нарушением путей легкой цепи Rho / ROCK и Rho-киназы-миозина 2, что приводит к уменьшению количества циркулирующих тромбоцитов.
Добавить комментарий