Генетика в детской неврологии

Терминология 

Стоит ли рассматривать детскую неврологию отдельной специальностью педиатрии? 

"Детская неврология" — это медицинская специальность, отвечающая за диагностику и лечение заболеваний и расстройств нервной системы в детском и подростковом возрасте. Во многих, но не во всех регионах мира, дисциплина детской неврологии признана специальностью или субспециальностью либо неврологии, либо педиатрии. 

Какое число детских неврологов в среднем приходится на 100 000 населения в большинстве стран мира? 

В мировом масштабе медианное значение составляет 0,07, а среднее -  0,39 детских неврологов на 100 000 населения. Наибольший дефицит специалистов по детской неврологии и ограниченный доступ к обучению наблюдались в странах, отнесенных Всемирным банком к категории стран с низким уровнем дохода (диапазон от 0 до 0,008 детских неврологов на 100 000 населения). В 73% стран с низким уровнем дохода отсутствует доступ к детским неврологам: большинство из них находятся в Африке и Юго-Восточной Азии. 

В чем заключается сложность диагностики неврологических заболеваний детского возраста? 

"Детские неврологические расстройства" представляют собой разнообразную группу заболеваний, поражающих нервную систему детей, диагностика которых часто затруднена из-за отсутствия специфичности и перекрывающейся клинической симптоматики.  Родители больных детей часто испытывают облегчение и успокоение, получив окончательный диагноз, поскольку он проясняет причину симптомов их ребенка и облегчает принятие обоснованных решений относительно будущего ухода и лечения. 

Что понимается под терминами NGS и WES? 

Полногеномное секвенирование (WES), специализированный подвид секвенирования нового поколения (NGS) -   инструмент выявления генетических причин детских неврологических расстройств путем эффективного секвенирования белково-кодирующих областей генома, где находится большинство мутаций, вызывающих заболевание (Sun, H., et.al., 2021). WES недавно было принято для диагностики менделевских заболеваний, показав значительный успех в выявлении редких и генетически разнообразных состояний. Полногеномное секвенирование способствует исключению ненужных затрат, позволяя быстрее и точнее ставить диагнозы, избегая тем самым множества несвязанных и дорогостоящих диагностических процедур. Такой целенаправленный подход повышает общую экономическую эффективность и улучшает процесс получения медицинской помощи семье. 

Приведите примеры , в которых генетическое тестирование позволяет выявить причину некрологического расстройства у детей? 

Достаточно часто генетическое тестирование не только подтверждает клинический  диагноз, но и обеспечивает большую точность в отношении основной причины. Например, у пациента, у которого первоначально подозревают врожденную мышечную дистрофию, генетический анализ подтверждает мышечную дистрофию, связанную с геном LAMA2, что позволяет установить более точный этиологический диагноз. В другом случае, генетическое тестирование может выявить пароксизмальный дистонический хореоатетоз с эпилептической атаксией, аутосомно-доминантное заболевание, которое лучше объясняет клиническую картину пациента. В случае, первоначально предполагавшемся митохондриальным заболеванием, генетический анализ может выявить дефицит глутарил-КоА-дегидрогеназы. Хотя это состояние не является митохондриальным заболеванием в строгом смысле, как это наблюдается при классических дефицитах дыхательной цепи, это- органическая ацидурия с поражением митохондрий. Дефицитный фермент локализуется в митохондриях, и поэтому это состояние иногда включается в более широкие классификации заболеваний с вторичными митохондриальными последствиями.

История

Как развивалась детская неврология в Европе и Америке?

Достижения в неврологии и педиатрии в начале XX века укрепили научное признание этой дисциплины как уникальной области. Впоследствии она развивалась, главным образом, как ответвление педиатрии в Европе и взрослой неврологии в Соединенных Штатах

Молекулярно-генетические исследования в диагностики неврологических расстройств у детей

В каком проценте случаев WES помогает поставить диагноз детского неврологического расстройства?

Достижения в области молекулярной диагностики, особенно, секвенирование нового поколения ( NGS) и полного генома, в частности, (WES), значительно облегчили выявление генетических причин, позволили ставить более точные диагнозы и назначать персонализированное лечение (Fogel, B. L., et.al.,  2016). WES показало диагностическую эффективность в 45%, выявив такие состояния, как умственная отсталость, наследственные метаболические расстройства и эпилепсии. Оно также выявило нарушения развития и дегенеративные расстройства нервной системы, нервно-мышечные заболевания и генетические синдромы. В общей сложности было выявлено 157 вариантов: 34% были классифицированы как патогенные, 28,5% как вероятно патогенные и 37,5% как варианты неопределенного значения (VUS) (Gaouzi, Zainab, et al., 2025).

Нарушения речи

Насколько полезны WES при нарушениях речи? 

 У пациентов с нарушениями речи вероятность получения положительного генетического результата при WES значительно ниже. Это говорит о том, что сами по себе нарушения речи могут быть не столь тесно связаны с обнаружением генетических мутаций.

Умственная отсталость

Почему в основе умственной отсталости часто лежат генетические варианты? 

Пациенты с диагнозом умственной отсталости являются одними из наиболее часто выявляемых генетических вариантов, что указывает на сильную генетическую основу этого расстройств во многих случаях. Аналогично, лицевая дисморфия, характеристика, часто связанная с лежащими в основе генетическими синдромами, также показала корреляцию с положительными результатами WES. Кроме того, было обнаружено, что пациенты с семейным анамнезом аналогичных клинических проявлений с большей вероятностью получали диагностический результат с помощью генетического тестирования. 

Дегенеративные заболевания нервной системы

Какая система медиаторов нервной системы в большей степени связана с ее дегенеративными заболеваниями? 

Исследователи выявили некоторые пути, такие как те, которые участвуют в спиноцеребеллярной атаксии и холинергической сигнализации синапсов, которые непосредственно связаны с дегенеративными заболеваниями нервной системы (Moro, A., et.al., 2019). Другие пути, однако, связаны с более широкими биологическими процессами, такими как функция лизосом и метаболическая регуляция, которые ассоциируются как с нарушениями развития нервной системы, так и с ее дегенеративными расстройствами. 

Лизосомальные болезни накопления

К каким детским неврологическим расстройствам обычно приводят лизосомальные болезни накопления? 

Болезни лизосом накопления часто приводят к детским неврологическим нарушениям, таким как атаксия или когнитивный дефицит, из-за нарушения клеточного метаболизма (Platt FM, et.al., 2018). 

Кардиомиопатии

Почему в процессе диагностики детских неврологических заболеваний важно оценивать генетику кардиомиопатий? 

Cвязанные с сердцем пути, включая кардиомиопатию и гипертрофическую кардиомиопатию, в частности, могут косвенно влиять на функцию мозга, ухудшая эффективность кровообращения. 

Варианты неопределенного значения 

В чем заключаются недостатки генетических исследований в детской неврологии?

К сожалению, генетики часто выявляют большое количество вариантов неопределенного клинического значения (VUS), которые составляют 38,5% от всех выявленных вариантов, при этом у некоторых пациентов наблюдаются исключительно варианты VUS. 

Литература

Fogel, B. L., Satya-Murti, S., & Cohen, B. H., 2016). Clinical exome sequencing in neurologic disease. Neurology: Clinical Practice, 6(2), 164-176.

Gaouzi, Zainab, et al. "Unraveling genetic etiologies in complex pediatric neurological diseases: A genetic investigation using whole exome sequencing." PLoS One 20.5 (2025): e0324177.

An overview of inborn errors of metabolism affecting the brain: from neurodevelopment to neurodegenerative disorders [Internet]. [cited 2024 Nov 22].

Moro, A., Moscovich, M., Farah, M., Camargo, C. H. F., Teive, H. A., & Munhoz, R. P. (2019). Nonmotor symptoms in spinocerebellar ataxias (SCAs). Cerebellum & ataxias, 6(1), 12.

Platt FM, d’Azzo A, Davidson BL, Neufeld EF, Tifft CJ. Lysosomal storage diseases. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):1–25.

Sun, H., Shen, X. R., Fang, Z. B., Jiang, Z. Z., Wei, X. J., Wang, Z. Y., & Yu, X. F. (2021). Next-generation sequencing technologies and neurogenetic diseases. Life, 11(4), 361.