Введение
Ограниченность современных диагнозов в психиатрии
Почему современные диагнозы психических расстройств препятствуют диагностики и лечению их проявлений у конкретного больного?
Феноменологически ( категориальный ) и описательный подход к психопатологии и классификации психических расстройств , недостаток объективных маркеров, в отличие от большинства других областей медицины, делает клиническую психиатрию более косной и бесперспективной в области диагностики и терапии психических расстройств. Современные диагностические категории имеют небольшую клиническую ценность и мало доказательств того, что они представляют собой действительно дискретные объекты с естественными и четкими границами на что указывают частое сочетание психических расстройств и общая психопатологическая симптоматика, а также высокая гетерогенность внутри искусственно сформированных диагностических категорий., например, таких как аутизм или шизофрения.
Сложность исследования психических расстройств , как причина разочарования в их лечении
Почему исследователи психических расстройств стали чаще заниматься перепрофилированием уже известных лекарств?
Для того, чтобы улучшить возможности профилактики , диагностики и лечения психических заболеваний, необходимо понять лежащие в их основе биологические механизмы. Проблемы при изучении мозга живого человека и неопределенность достоверности моделей психических заболеваний у животных с их явным отличием от человека ограничивают прогресс биологических исследований в психиатрии. Как следствие, за последние 50 лет в психиатрии не было значительных терапевтических достижений , на фоне разочарования в нейролептиках, потенциально новые варианты лечения представляют собой, как это не парадоксально перепрофилирование существующих лекарств, в том числе и вызывающих зависимость, например , таких как кетамин или другие наркотики.
Терминология
Как наследуются мутации в одном гене?
Варианты (подвиды) психических расстройств имеют мутации в одном гене , который отличаются высокой способностью к пенетрацией ( риск заболевания в этой связки генетической лабильности очень высок). Мутации в одном гене являющиеся причиной болезни и обладающие высокой пенетрантностью могут наследоваться согласно классическому наследованию, включая доминантный, рецессивный и Х - связанный тип наследования. Доминантное наследование имеет место тогда, когда вариации в одной копии релевантного гена достаточны для развития болезни. При рецессивном наследовании мутации в обеих копиях гена каждой аллели лежат в основе развития расстройства. При Х - связанном наследовании происходит мутация в одном гене Х - хромосомы. Потомки мужчины наследуют одну копию Х - хромосомы , в то время как потомки женщины наследуют две копии Х - хромосомы , каждая из которых лишается своей активности в клетках.
Что понимается под термином "вариации числа копий"?
"Вариация числа копий" (Copy number variation, CNV) — вид генетического полиморфизма, к которому относят различия индивидуальных геномов по числу копий сегментов хромосом размером от 1 тыс. до нескольких млн. пар оснований. CNV возникают в результате несбалансированных хромосомных перестроек, таких как делеции, инсерции , дупликации и инверсии регионов генома. Значительный полиморфизм по CNV у человека стал очевиден после окончания полного секвенирования нескольких геномов. Крупные делеции или дупликации могут быть выявлены при микроскопическом анализе мета-фазных хромосом.
Какие процессы обозначаются термином "секвенирование"?
Под секвенированием подразумевают несколько методов, целью которых является определение нуклеотидной последовательности в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК).
Какими методами можно выявить копии числа вариаций и в чем заключается преимущества их выявления при анализе полного генома?
Подавляющая часть CNV выявляется при помощи сравнительной геномной гибридизации и при определении всей последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты в ядре клетки и в митохондриях полного генома (GWAS).
Что понимается под термином "de novo" мутации и какие психические расстройства могут развиться из-за них?
Одна из разновидностей психических расстройств возникает вследствие de novo мутаций. Такие мутации обнаружены у людей новой родословной. Например, de novo мутации может быть обнаружена у потомков , но не у родителей. Мутации могут быть зафиксированы в сперме отца , с увеличением возраста отца возрастает риск развития у его детей аутизма, поскольку количество мутаций в сперме отца с возрастом увеличивается. Данный вариант является примером de novo мутации у потомков , которые имеют риск развития аутизма. Некоторые CNVs de novo нарушаются в геноме . Так, в частности, при шизофрении имеет место повышенный уровень эксцесса de novo CNVs. В дополнение к унаследованным вариантам, недавно возникшие мутации de novo у человека также могут влиять на риск заболевания и потенциально оказывать большие эффекты на его фенотип (клинические симптомы). Важно отметить, что геномные данные в одной популяции нельзя легко обобщить на популяции других предков, поскольку частота вариантов, размеры их специфического эффекта, а также неслучайная картина корреляции между вариантами (называемая не равновесием по сцеплению, LD) различаются. у разных предков, в дополнение к разным особенностям окружающей среды.
Как классифицируют генетические варианты в зависимости от частоты их выявления?
Редко встречающий аллель в популяции определяется как минорный (MAF), генетические варианты обычно определяются как распространенные (MAF >1%), не частые (MAF 0,1-1%), редкие (MAF <0,1). %), и очень редкие (MAF <0,001%), хотя точные определения в некоторой степени различаются в разных исследованиях.
История
Какую роль играет наследственность в возникновении шизофрении и биполярного аффективного расстройства?
На протяжении тысячелетий было замечено, что психические заболевания показывают тенденцию передаваться по наследству. С тех пор эта семейная агрегация была подтверждена крупномасштабными семейными и популяционными исследованиями. Например, у родственников первой степени родства больного с биполярным расстройством или шизофренией риск развития этих расстройств примерно в 6-8 и 10 раз выше, соответственно, по сравнению с родственниками без больного члена семьи. Родственники пациентов с психическим расстройством также имеют повышенный риск развития других психических расстройств. Это указывает на то, что семейный риск психических заболеваний выходит за рамки диагностических категорий, предполагая общую этиологию и патогенез.
Какие исследования подтвердили гипотезу о наследовании психических расстройств?
За последние 50 лет близнецовые, усыновленные, семейные и популяционные исследования все более высокого качества продемонстрировали, что все основные психические расстройства в значительной степени наследуются , а это означает, что значительная часть различий в риске развития психических заболеваний связана с различиями в генетических факторах между людьми.
Насколько был оправдан подход к выявлению генов - кандидатов определенных психических расстройств?
Технологии определения нуклеотидной последовательности ДНК стали широко доступными во второй половине ХХ-го века, однако психиатрическая генетика в последнем десятилетии этого века и в начале следующего явно потерпела неудачу. Впоследствии было показано, что ряд результатов с использованием подхода генов-кандидатов не воспроизводим большинством исследователей, что привело к мысли о том, что генетические исследования не могут привести к открытию генов отдельных психических расстройств.
Почему исследования ассоциаций полного генома позволяет понять генетическую архитектуру психических расстройств?
Поворот в психиатрической генетики наступил после секвенирования генома человека в 2003 г. и создания эталонных наборов данных, каталогизирующих генетические вариации человека в различных популяциях , что позволило систематически исследовать варианты последовательности ДНК, связанные с особенностями личности и психическими расстройствами. С тех пор, мы наблюдаем устойчивый и ускоренный прогресс в области генетики, обусловленный сочетанием технологических инноваций, более совершенных инструментов статистического анализа, снижения затрат на генотипирование и секвенирование ДНК, более точных знаний о геноме и международного сотрудничества. Психиатрическая генетика была в авангарде этих усилий, признав необходимость сбора крупномасштабных когорт психических расстройств методом случай-контроль с целью надежной идентификации генетических вариантов, большинство из которых имеют очень слабые эффекты, что постепенно привело к открытию множества генетических вариантов риска психических заболеваний. Однако, несмотря на то, что за последнее десятилетие мы значительно продвинулись в понимании генетической архитектуры психических заболеваний, эти открытия еще не нашли своего воплощения в улучшении лечения людей с этими расстройствами, что , по сути , остается ключевой задачей в области психиатрии.
Смешанные и косвенные генетические эффекты
Как можно классифицировать ассоциации "генотип-фенотип" , обнаруженные в GWAS?
Биологическая интерпретация генетических данных осложняется тем фактом, что генетические ассоциации, вероятно, охватывают различные типы причинно-следственных связей, по крайней мере, для высоко-полигенных сложных фенотипов, таких как психические расстройства. Ассоциации генотип-фенотип, обнаруженные в GWAS, можно разделить на три основных источника: прямые генетические эффекты, косвенные генетические эффекты и смешанные эффекты. Прямые генетические эффекты представляют собой причинные эффекты генетического варианта на фенотип через биологические пути. Косвенные эффекты представляют собой ситуации, когда генетический вариант у человека влияет на фенотип у другого человека через влияние на окружающую среду, например, через родительское поведение. Родительские генетические варианты не обязательно должны передаваться потомству, чтобы иметь косвенный генетический эффект. Эффекты смешения включают ассортативное скрещивание или стратификацию популяции, которые влияют на распределение генетических вариантов внутри популяции. Наличие смешанных и косвенных генетических эффектов повлияет на анализ генетических данных, поскольку они ослабляют генетический сигнал, представляющий прямые причинные механизмы.
Семейные GWAS
В чем специфика семейных исследований ассоциации полного генома?
По сравнению со стандартными популяционными GWAS, семейные GWAS с меньшей вероятностью подвержены вмешивающимся и косвенным генетическим эффектам. В недавнем анализе семейных и популяционных GWAS для 25 фенотипов оценки GWAS для поведенческих фенотипов, включая депрессивные симптомы, оказались значительно меньше в семейных по сравнению с популяционными GWAS, в то время как оценки GWAS были ниже. сходны для соматических молекулярных признаков, таких как С-реактивный белок и липиды. Эти результаты показывают, что большая часть генетических ассоциаций психопатологических фенотипов может представлять собой косвенные или смешанные эффекты, что требует дополнительных исследований с использованием крупномасштабных семейных GWAS по психическим расстройствам. Пока неясно, как эти разные источники ассоциации генотип-фенотип могут повлиять на оценку полигенности признака.
Иерархическая таксономия психопатологии (HiTOP)
Чем полезна для врача психиатра HiTOP?
Появляющиеся генетические данные могут считаться противоречащими современным системам диагностической классификации, в которых психические расстройства считаются категорически отличными друг от друга. Таким образом, генетические данные можно рассматривать как поддержку усилий по переосмыслению психиатрической нозологии в более пространственной структуре, такой как предлагаемая Иерархическая таксономия психопатологии (HiTOP) или Критерии исследовательской области (RDoC).
Генетический риск психических расстройств также перекрывается с генетическими вариациями психопатологических синдромов , включая особенности личности , таких как черты личности «Большой пятерки », общий интеллект, уровень образования , субъективное благополучие, характер сна и психические расстройства ( профили здоровья у здоровых людей , что указывает на то , что генетический риск психических заболеваний не является категорически отличным от нормы).
Классификация психических расстройств на основе GWAS
Как классифицируют основные психические расстройства с помощью GWAS?
Перекрестный анализ GWAS восьми психических расстройств с использованием факторного анализа и моделирования геномных структурных уравнений выявил более широкие генетические домены, которые могут лежать в основе структуры психопатологии более высокого порядка. Используя тот же аналитический подход, анализ GWAS 11 психических расстройств выявил наличие четырех сильно коррелирующих групп расстройств . Первая группа характеризовалась компульсивным поведением (нервная анорексия, обсессивно-компульсивное расстройство и синдром Туретта), вторая группа – симптомами интернализации (тревожное расстройство и большое депрессивное расстройство), третья группа – психотическими чертами (шизофрения и биполярное расстройство), четвертая группа по особенностям развития нервной системы (синдром дефицита внимания и гиперактивности и расстройство аутистического спектра), неожиданно также включая посттравматическое стрессовое расстройство и проблемное употребление алкоголя . Интересно, что перекрестный анализ GWAS не нашел четких доказательств того, что лежащая в основе генерализованная предрасположенность к развитию психопатологии (p-фактор) может адекватно объяснить общие различия между психическими расстройствами. Анализ PRS с перекрестными расстройствами представляет аналогичную картину.
Генетика психоневрологических и соматических расстройств
Выяснение природы общих генетических влияний между психическими расстройствами и другими чертами и заболеваниями стало важной областью исследований в психиатрической генетике. Это исследование могло бы информировать текущие процессы, направленные на переосмысление психиатрической нозологии, улучшить понимание распространенного сочетания психических расстройств и общих клинических признаков психических расстройств, помочь распутать неоднородность внутри диагностических категорий и идентифицировать подгруппы со сходными клиническими признаками и, возможно, выявить общей этиологии с другими чертами и расстройствами.
Учитывая высокую полигенность человеческих признаков и нарушений и конечное число генетических вариантов, следует, что многие генетические варианты, как ожидается, будут влиять более чем на один фенотип, явление, называемое генетической плейотропией. Тем не менее степень генетической плейотропии, выявленная в отношении человеческих черт и расстройств в последние годы, вероятно, превзошла ожидания многих , и становится все более очевидным, что генетическая связь между психическими расстройствами, а также между психическими расстройствами и другими фенотипами более обширна и сложна , чем это широко признано.
Показано, что генетические влияния психических расстройств пересекаются с широким спектром связанных с мозгом и соматических болезней и расстройств человека, включая когнитивные черты, неврологические расстройства, употребление психоактивных веществ, сердечно-сосудистые заболевания и факторы риска. Среди множества перекрестных генетических ассоциаций важно подчеркнуть, что психические расстройства также генетически связаны с положительными чертами, что, по нашему мнению, является важным сообщением для пациентов и общественности. Например, риск расстройства аутистического спектра генетически коррелирует с более высоким уровнем образования и лучшими когнитивными способностями , в то время как риск биполярного расстройства и шизофрении генетически коррелирует с более высокими уровнями личностных черт открытости для опыта и творчества.
Как распространенные, так и редкие генетические варианты проявляют генетическую плейотропию, но это явление более широко задокументировано для распространенных вариантов из-за большого количества хорошо подготовленных GWAS, сообщающих об ассоциациях общих вариантов. При всестороннем анализе генетической плейотропии в более чем четырех тысячах GWAS 90% геномных локусов были связаны более чем с одним биологическим доменом (например, локус, связанный как с психическим, так и с иммунологическим фенотипом), и еще большая доля локусы имеют многопризнаковые ассоциации в пределах биологического домена (например, локус, влияющий на два или более психических расстройства). Поскольку локус может содержать несколько генов и даже больше SNP, мультидоменные ассоциации на уровне генов (63%) и уровне SNP (31%) встречаются реже. Однако степень генетического перекрывания выше, когда также включены SNP, еще не идентифицированные на полногеномном уровне значимости.
Сборка мощных GWAS по психическим расстройствам позволила систематически сравнивать их уникальные и общие генетические архитектуры. Несмотря на то, что наиболее распространенные генетические варианты для сложных фенотипов человека еще предстоит идентифицировать, генетическое перекрывание между двумя фенотипами может быть исследовано на уровне всего генома путем включения эффектов всех или подмножества SNP. Наиболее часто применяемыми инструментами для этой цели являются полигенные оценки риска (PRS) и двумерное расширение регрессии оценки LD.
В соответствии с предыдущими выводами общего генетического риска между психическими расстройствами, анализ данных GWAS по 25 распространенным заболеваниям головного мозга продемонстрировал существенные попарные положительные генетические корреляции между психическими расстройствами, которые превышают те, которые можно было бы разумно объяснить потенциальной диагностической ошибкой классификации. Для сравнения, существует заметно меньше парных генетических корреляций между неврологическими расстройствами, а также между неврологическими и психическими расстройствами, хотя есть несколько исключений. Этот неодинаковый паттерн парных генетических корреляций между неврологическими и психическими расстройствами может указывать на то, что первые представляют собой более разные генетические образования, чем вторые. Это согласуется с представлением о том, что неврологические диагностические категории имеют более сильную биологическую основу. Напротив, генетический риск психических расстройств, очевидно, выходит за рамки диагностических областей, и эти расстройства генетически более взаимосвязаны. Как и в случае распространенных генетических вариантов, редкие CNV и варианты с укорочением белка также демонстрируют высокую степень плейотропии по всей группе психических расстройств и с другими особенностями, связанными с мозгом, такими как эпилепсия, нарушения развития и когнитивные способности.
Исследование ассоциаций полного генома
Какие возможности для психиатрии открывает исследование ассоциаций полного генома?
В последнее десятилетие ассоциативные исследования полного генома (GWAS) стали успешным подходом к связыванию генетических вариантов с фенотипами человека. GWAS систематически проверяет миллионы распространенных генетических вариантов на предмет ассоциации с данным фенотипом без каких-либо гипотез, сравнивая частоту вариантов в случаях с контролем или в непрерывном измерении. Чтобы провести GWAS, сотни тысяч общих генетических вариантов исследования генотипа анализируются для каждого отдельного участника с использованием относительно недорогих массивов SNP, а дополнительные генетические варианты используются для создания полных генотипов для каждого человека. После того, как в 2005 г. был опубликован первый GWAS, сообщающий о значительных ассоциациях вариантов со сложным фенотипом человека, количество и размер выборки GWAS выросли экспоненциально. Сегодня GWAS может идентифицировать связи между более чем 400 000 распространенных генетических вариантов и сотнями признаков человека и расстройств согласно каталогу GWAS , и это число быстро растет. GWAS обычно сообщает о геномных локусах, связанных с признаками, которые представляют собой области ДНК, которые включают несколько генетических вариантов, сильно коррелирующих друг с другом из-за LD, где один или несколько вариантов могут независимо влиять на фенотип.
Почему крупномасштабные исследования способствуют выявлению генетических вариантов , влияющих на отдельные психопатологические симптомы психических расстройств?
Способность GWAS идентифицировать генетический вариант, влияющий на признак ( например, психопатологический симптом) , зависит от распространенности варианта в популяции, силы его связи с признаком и статистической мощности исследования, которая соответствует размеру его выборки. Следовательно, по мере увеличения размера образцов GWAS обнаруживается больше генетических вариантов. Поскольку GWAS сканирует большое количество SNP, необходимо контролировать множественные сравнения, чтобы избежать ложно положительных результатов, что приводит к строгому порогу значимости для всего генома, обычно p < 5x10 -8. Более того, поскольку общие генетические варианты имеют незначительные эффекты (например, небольшие различия в частоте аллелей риска между случаями и контролем), необходимы очень большие размеры выборки GWAS для достижения достаточной статистической мощности для обнаружения SNP, превышающих порог значимости полного генома.
Какая степень наследования CNP для основных психических расстройств?
Способность GWAS обнаруживать SNP зависит от уникальных характеристик общей вариантной архитектуры, лежащей в основе фенотипа, то есть, включает множество генов, влияющих на этот фенотип. Оно относится к числу общих генетических вариантов, и наследованию SNP, которое определяет долю изменчивости фенотипа объясняемой общими генетическими вариантами. Оценки наследования SNP подтвердили, что часть риска развития психических расстройств обусловлена общей генетической изменчивостью, при этом наследование SNP колеблется от 5 до 25% для десяти основных психических расстройств.
SNP, связанные с психическими расстройствами
Какую роль играет SNP - наследуемость в генезе психических расстройств?
Доля изменчивости фенотипа в популяции, обусловленная генетической изменчивостью ( в отношении к определенному качественному или количественному признаку - психопатологическому симптому) намного ниже , чем предполагаемая наследуемость у близнецов. Эту проблему часто называют проблемой «отсутствующей наследуемости» и она также применима к другим психопатологическим и соматическим фенотипам" и до сих пор полностью не решена, но может быть объяснена редкими вариантами, которые не включены в стандартную GWAS, взаимодействием ген-ген или ген-среда, а также завышенными оценками наследуемости близнецов, возможности, которые не исключают друг друга . Тем не менее, исследования показывают повсеместное занижение стандартных оценок SNP-наследуемости, предполагая, что SNP-наследуемость психических расстройств в действительности может быть выше, чем текущие оценки.
Подвержен ли каждый человек психическому расстройству?
Одно из ключевых открытий GWAS заключается в том, что самые сложные фенотипы человека являются высоко полигенными, на них влияют тысячи общих вариантов с незначительными эффектами. Следовательно, не существует единого «гена болезни» для психических расстройств, а есть тысячи генетических вариантов, которые действуют вместе и коллективно влияют на риск заболевания. Учитывая, что большинство этих генетических вариантов встречаются часто, каждый человек имеет генетический риск каждого психического расстройства, от низкого до высокого.
Какие отличия соматических и психических расстройств в отношении полигенности и наследуемости?
По сравнению с соматическими фенотипами, как психические расстройства, так и психопатологические фенотипы обычно имеют большую полигенность, несмотря на сходную наследуемость SNP. Это означает, что каждый распространенный вариант, как правило, оказывает меньшее влияние на поведение, чем соматические фенотипы. Как следствие, необходимы более крупные размеры выборки GWAS для выявления сопоставимой доли общих вариантов архитектуры, лежащих в основе психических расстройств, по сравнению с соматическими расстройствами . Например, примерно одна треть наследуемости болезни Крона из-за общих генетических вариантов была идентифицирована GWAS с 12 тыс. случаев и 34 тыс. контрольных. Для сравнения, по оценкам, для выявления аналогичной доли общей генетической изменчивости, лежащей в основе шизофрении, требуется более чем в 10 раз больше участников GWAS . Таким образом, учитывая высокую полигенность психических расстройств, которые, вероятно, отражают более сложную и/или гетерогенную генетическую этиологию, траектории их обнаружения с помощью GWAS все еще на много лет отстают от траекторий соматических признаков и расстройств.
Консорциум психиатрической геномики
Какую роль играет Консорциум психиатрической геномики в изучении генетических основ психических расстройств?
Крупномасштабное международное сотрудничество с Консорциумом психиатрической геномики в качестве основной движущей силы привело к сборке все более продуктивных GWAS с участием десятков тысяч участников, обнаружению воспроизводимых общих вариантов ассоциаций для большинства основных психических расстройств. Кроме того, в последние годы было опубликовано несколько GWAS других значимых фенотипов в психиатрии, таких как резистентность к терапии при шизофрении, реакция на литий и на антидепрессанты, попытка самоубийства, когнитивная функция , бессонница, рискованное поведение , нестабильность настроения и антиобщественное поведение. В последние годы также проводились мощные GWAS по расстройствам, связанным с употреблением наркотиков. Однако до сих пор не хватает достаточно мощных GWAS по расстройствам личности и расстройства пищевого поведения (кроме нервной анорексии) В целом, общие варианты данных о психических расстройствах согласуются с моделью порога ответственности, в которой большое количество аллелей риска вносит дополнительный вклад в общий риск. По отдельности общие варианты, связанные с признаками, оказывают незначительное влияние на риск заболевания, при этом отношение шансов обычно ниже 1,2.
Насколько выражена полигенность при депрессии и синдроме дефицита внимания/повышенной активности?
Оценки полигенности указывают на то, что десятки тысяч распространенных генетических вариантов могут влиять на каждое психическое расстройство, хотя в этих оценках имеется значительный предел неопределенности. В недавнем перекрестном исследовании данных GWAS депрессия оказалась более чем в два раза более полигенной, чем синдром дефицита внимания и гиперактивности, что, возможно, отражает меньшую биологическую гетерогенность ADHD, чем депрессия . В то же время генетическое исследование депрессивных расстройств было сосредоточено на различных определениях фенотипа из-за различного установления случая. В то время как большое депрессивное расстройство относится к случаям, отвечающим стандартным диагностическим критериям после структурированных интервью, проведенных обученными интервьюерами, фенотип депрессии также включает лечение или диагноз клинической депрессии, о котором сообщают сами пациенты, и, следовательно, он менее специфичен.
Редкие варианты последовательности de novo и патогенные CNV?
Чем опасны редкие варианты последовательности de novo?
В последнее десятилетиестало известным, что редкие варианты последовательности de novo и патогенные CNV связаны с большинством психических расстройств, за исключением расстройств пищевого поведения и расстройств личности. Из-за низкой частоты редкие варианты объясняют меньшую наследуемость в популяции, чем распространенные генетические варианты. Однако редкие варианты могут приводить к значительно более высокому риску заболевания у человека из-за более вредного воздействия на функцию или экспрессию белка или, в случае CNV, из-за воздействия на несколько генов. Имеются убедительные доказательства того, что бремя редких вариантов с большими эффектами является самым высоким при нарушениях развития нервной системы и психозах, в частности, в случаях с умственной отсталостью или задержкой развития. Это согласуется со сниженной плодовитостью, связанной с нарушениями развития нервной системы и психозами, что предотвращает распространение генетических вариантов с большим влиянием на риск заболевания в популяции. Соответственно, вариации de novo , которые в среднем подвергались меньшему избирательному давлению, обнаруживают более серьезные и предсказуемые функциональные последствия, чем унаследованные вариации.
Возможности секвенирования всего экзома и всего генома в психиатрии
Что показали исследования экзома при психических расстройствах?
Исследования секвенирования всего экзома (WES) и секвенирования всего генома (WGS), как правило, недостаточны для обнаружения конкретных редких однонуклеотидных вариантов (SNV), учитывая редкость этих вариантов. Чтобы обойти эту проблему, общий подход заключается в оценке бремени редких вариантов последовательностей в отдельных генах путем сравнения случаев и контроля или использования семейных исследований. Чтобы уменьшить количество оцениваемых вариантов, также принято сосредотачиваться на экзонических SNV с использованием данных WES, тем самым игнорируя огромное количество некодирующих вариантов в данных WGS. Исследования WES при расстройствах аутистического спектра , синдроме дефицита внимания и гиперактивности , синдроме Туретта, обсессивно- компульсивного спектра , шизофрении , биполярном расстройстве и большом депрессивном расстройстве выявили избыточное бремя крайне редких усекающих белков и повреждающие точечные мутации в результате которых измененный кодон начинает кодировать другую аминокислоту ("миссенс-варианты") в генах, находящихся под сильным эволюционным ограничением, и обнаружили множество генов специфического риска, в частности, в расстройствах аутистического спектра и шизофрении.
К чему приводят идентифицированные варианты укорочения белка?
Идентифицированные варианты укорочения белка обычно приводят к частичной или полной потере функции белка, тогда как "миссенс-варианты" оказывают менее вредное воздействие. Эволюционно ограниченные гены имеют высокую вероятность стать нетерпимыми к мутациям с потерей функции и относительно истощены эквивалентными вариантами, разрушающими белок, в общей популяции. Недавно было показано, что такие гены также вовлечены в общие варианты шизофрении.
При каких психических расстройствах чаще встречаются редкие копии числа вариаций?
Редкие CNV в нескольких локусах надежно связаны с расстройствами аутистического спектра, шизофренией и синдрома дефицита внимания и гиперактивности, в то время как только несколько специфических CNV были вовлечены в обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта, большое депрессивное расстройство и биполярное расстройство . Исследование CNV при биполярном расстройстве показало, что только случаи шизоаффективного расстройства биполярного типа были обогащены CNV, что еще раз указывает на то, что редкие CNV могут играть большую роль в генезе психозов, чем в расстройствах настроения. Несмотря на потенциально очень большие эффекты, пенетрантность редких патогенных вариантов является неполной, а это означает, что только часть носителей демонстрирует определенный клинический результат. Более того, этим носители могут иметь широкий спектр последствий для здоровья, в зависимости от конституции ДНК человека, стимулов окружающей среды и случайности.
В чем особенность клинических исходов делеций 22q11.2?
Путем интеграции наборов данных как о редких, так и о распространенных генетических вариантах расстройств аутистического спектра и шизофрении было продемонстрировано, что генетическая изменчивость на обоих концах частотного спектра аллелей совместно влияет на риск этих расстройств у одних и тех же людей. Например, клинические исходы делеций 22q11.2 весьма гетерогенны, включая шизофрению, расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивность, когнитивную дисфункцию, неврологические расстройства и соматические аномалии. Среди носителей делеции 22q11.2 более высокое бремя общих аллелей риска шизофрении было связано с более высоким риском этого заболевания. Это указывает на то, что общий генетический риск может модулировать пенетрантность редких вариантов, таких как делеция 22q11.2, и в конечном итоге помочь в прогнозировании клинических исходов, таких как психоз, в этой группе пациентов.
Особенности трансляции результатов генетических- исследований в практику работы психиатра
Почему трансляция результатов генетического исследования в клиническую практику является сложной проблемой?
Одной из ключевых целей генетики человека является понимание лежащей в основе этиологии болезни, что может дать информацию для разработки новых методов терапии и помочь идентифицировать биологические маркеры болезни. Однако перевести генетические данные в биологические механизмы, а тем более в клинические симптомы ( трансляция) непросто. Чтобы получить полное механистическое понимание архитектуры генетического риска расстройства, необходимо определить: 1) конкретный этиологический вариант, лежащий в основе генетического сигнала; 2) функциональное влияние генетического варианта; и 3) как все варианты генетического риска действуют вместе, чтобы коллективно влиять на биологические пути в определенных типах клеток, тканях и органах на разных стадиях развития и в сочетании с факторами окружающей среды. Это огромная проблема, требующая всесторонних исследований на животных, экспериментов по клеточной биологии и передовых вычислительных подходов. Текущая механистическая интерпретация также ограничена неполным пониманием физиологической роли большинства генов и белков, включая то, как они взаимодействуют в сигнальных сетях и путях.
Карты
Процедуры тонкого картирования, например, с использованием инструментов транс-гендерности, могут помочь определить приоритет наиболее вероятных этиологических вариантов в локусах GWAS. Однако, этиологический вариант не обязательно влияет на ближайший ген. Генетический вариант может проявлять свой эффект фенотипа, нарушая структуру и функцию одного белка или регулируя экспрессию одного или нескольких генов локально или на больших геномных расстояниях. Действительно, большинство ассоциаций GWAS обнаруживаются в не кодирующих областях, предполагая, что наиболее распространенные варианты могут проявлять свой эффект фенотипа через регуляторные механизмы, что усложняет механистическую интерпретацию. Чтобы помочь установить приоритет наиболее вероятных причинных генов из локусов GWAS, в последние годы были разработаны алгоритмы, объединяющие разнообразные функциональные ресурсы.
Биологическая интерпретация редких вариантов во многом зависит от типа рассматриваемого варианта. Поскольку большинство редких патогенных CNV нарушают большие геномные сегменты, часто включающие множество генов, сделать вывод об их биологических последствиях сложно. Напротив, идентификация специфических генов, несущих редкие варианты кодирования, в исследованиях полного секвенирования может предоставить более прямые механистические гипотезы об этиологии заболевания.
Чтобы оценить биологические последствия генетических открытий, обычно оценивают, обогащены ли вовлеченные гены риска для экспрессии в определенных типах клеток или тканях, и проводят анализ набора генов, проверяя, обогащена ли группа генов предопределенными генами ( наборы на основе их биологических функций). Обратите внимание, что различия в методологии и мощности генетических исследований ограничивают сравнение результатов обогащения набора генов при психических расстройствах.
Почему дорсолатеральная префронтальная область особенно значима для понимания причин и механизмов возникновения большинства психических расстройств?
Анализ экспрессии данных GWAS по шизофрении , расстройству аутистического спектра, биполярному расстройству, большому депрессивному расстройству , синдрому дефицита внимания и гиперактивности и нервной анорексии выявили обогащение экспрессии в тканях головного мозга человека, подтверждая важность генов, экспрессируемых в мозге, в этиологии основных психических расстройств. В целом, гены риска глобально экспрессируются в головном мозге, без какой-либо серьезной дифференциальной связи между областями мозга, хотя дорсолатеральная префронтальная кора (область Бродмана 9) постоянно демонстрирует самое сильное обогащение экспрессии при психических расстройствах.
Более того, ассоциации GWAS с шизофренией, биполярным расстройством, депрессией и синдроме дефицита внимания и гиперактивности обогащены генами, сильно экспрессируемыми в нейронах, без явного обогащения в других клетках головного мозга, таких как олигодендроциты, астроциты, эндотелиальные клетки, микроглия или нейральные стволовые клетки. Используя данные об экспрессии конкретных подтипов нейронов, анализ GWAS при шизофрении, биполярном расстройстве и ADHD задействовал как возбуждающие, так и тормозящие нейроны. Для ADHD ассоциации GWAS были дополнительно обогащены для экспрессии в дофаминергических нейронах среднего мозга. Это согласуется со связью между ADHD и нарушениями в системе вознаграждения, моторного контроля и исполнительных функций, которые находятся под дофаминергическим контролем.
Ассоциации GWAS с расстройством аутистического спектра не были значительно обогащены каким-либо конкретным типом клеток, что, вероятно, отражает низкую мощность соответствующих GWAS, гены риска для расстройства аутистического спектра, связанные с редкими вариантами, обогащены генами, высоко экспрессированными как в возбуждающих, так и в тормозных клетках (нейроны в коре головного мозга человека).
При шизофрении мощные наборы данных как по частым, так и по редким вариантам позволили провести более всесторонний механистический опрос с появлением биологической конвергенции на обоих концах аллельного частотного спектра. Как редкие, так и распространенные варианты ассоциации с шизофренией имеют сильно вовлеченные гены, влияющие на синаптическую организацию, дифференцировку и передачу сигналов как в пресинаптических, так и в постсинаптических места. Один из наборов генов, наиболее тесно связанных с шизофренией, является мишенью для ломкого белка умственной отсталости X (FMRP) - белок, который в высокой степени экспрессируется в нейронах, который связывает мРНК из множества генов, участвующих в развитии и пластичности синапсов.
Генетика отдельных психических расстройств
Генетика биполярного аффективного расстройства и депрессии
Какую роль играют белки синапсов в патогенезе биполярного аффективного расстройства и депрессии?
Гены, связанные с ионными каналами, рецепторами трансмиттеров и белками синапсов, также вовлечены в GWAS при биполярном расстройстве и депрессии. Однако, поскольку открытия GWAS для этих и других психических расстройств все еще отстают от открытий для шизофрении, биологическая интерпретация этих данных менее надежна.
Генетика аутизма
Гены риска расстройств аутистического спектра, большинство из которых выявлено в исследованиях редких вариантов, тесно связаны с синаптической функцией, а также с ремоделированием хроматина, которые влияют на регуляцию экспрессии множества других генов, тем самым усложняя механистическую интерпретацию. Анализ паттернов экспрессии генов риска при расстройствах аутистического спектра обнаружил, что гены риска, связанные с редкими вариантами, более сильно экспрессируются во время внутриутробного развития, чем те, которые связаны с обычными вариантами, экспрессия которых относительно выше на более поздних стадиях развития.
Недавнее исследование показало, что среди генов риска, общих для шизофрении, расстройств аутистического спектра и нарушений развития, кодирующих варианты de novo , обычно участвуют одни и те же классы мутаций. Это открытие указывает на то, что эти перекрывающиеся генетические сигналы отражают общие биологические механизмы, дополнительно подтверждая континуум в этиологии этих расстройств и нарушение развития нервной системы как часть этиологии шизофрении.
Интеграция данных GWAS и WES о расстройствах аутистического спектра позволила получить представление о гендерных различиях в риске этого расстройства, которое диагностируется в три-четыре раза чаще у мужчин, чем у женщин. Лица женского пола с этим расстройством, как правило, имеют более высокое бремя распространенных и редких генетических вариантов, чем их коллеги-мужчины, что указывает на то, что более высокая генетическая нагрузка необходима для развития состояния у женщин в соответствии с защитным эффектом женщин. Более того, среди родителей пациентов с расстройством аутистического спектра, которые сами не страдали этим расстройством, у матерей был значительно более высокий полигенный риск расстройства, чем у отцов. Это подтверждает представление о том, что женщины могут накапливать больше риска до того, как у них будет диагностировано расстройство аутистического спектра. Несмотря на известные гендерные различия в риске других психических расстройств, современные генетические данные еще не дали убедительных сведений, которые могли бы объяснить эти различия.
Другим аспектом, усложняющим биологическое исследование психических расстройств, является то, что могут быть задействованы множественные потенциальные причинные биологические пути. Клиническая неоднородность среди людей с данным психическим расстройством, вероятно, отражает биологическую неоднородность аналогичной степени. Однако GWAS случай-контроль представляет только средние различия в генетических ассоциациях между случаями и контролем. Таким образом, этот суммарный показатель может скрывать биологические различия между потенциальными подгруппами пациентов, которые могут иметь разные клинические профили и по-разному реагировать на терапевтические вмешательства.
Кроме того, еще предстоит выяснить, в какой степени генетические данные и их биологические последствия можно обобщить в разных популяциях. Это насущная проблема в генетике человека, поскольку большинство GWAS были преимущественно основаны на лицах европейского происхождения, что также имеет место в психиатрической генетике. Генетические исследования часто основаны на одной группе предков, чтобы избежать ошибочного принятия систематических различий между предками за генетические влияния, лежащие в основе признака. Отсутствие наследственного разнообразия также относится к функциональным наборам геномных данных, таким как экспрессия тканеспецифических генов, метилирование ДНК и взаимодействия хроматина , которые необходимы для надежной интерпретации геномных данных.
На переносимость генетического риска между популяциями могут влиять различия в частотах аллелей, корреляция между генетическими вариантами (называемая структурой LD), различия в функциональном воздействии генетического варианта и общие различия в генетическом и экологическом контекстах. Более того, причины, проявления и диагностика психических расстройств могут различаться в разных популяциях. Недавний трансгендерный анализ шизофрении GWAS показал генетическую корреляцию 0,98 между двумя когортами восточноазиатского и европейского происхождения, что указывает на то, что общая вариантная архитектура болезни принципиально одинакова в этих двух популяциях, несмотря на различия в известных факторах риска окружающей среды. такие как миграция, урбанизация и злоупотребление наркотиками. В отличие от этого, транс-гендерный анализ большого депрессивного расстройства с помощью GWAS показал генетическую корреляцию всего 0,41 между двумя когортами восточноазиатского и европейского происхождения, что указывает на большие различия в генетической архитектуре, лежащей в основе расстройства в этих двух популяциях. Эти данные свидетельствуют о том, что генетическая неоднородность между предками может различаться в зависимости от психиатрического диагноза, что еще больше подчеркивает важность приоритетного внимания большему разнообразию в психиатрической генетике.
Генетика синдрома дефицита внимания и гиперактивности
Почему отличаются генетические профили синдрома дефицита внимания и гиперактивности в детском и взрослом возрасте и как это сказывается на клинической симптоматики и терапии этого психического расстройства?
Появляется все больше свидетельств генетической гетерогенности среди подтипов психических расстройств. Например, генетический риск, лежащий в основе синдрома дефицита внимания/гиперактивности у детей и взрослых, частично различается с генетической корреляцией 0,81. Так, генетическое исследование трех подгрупп этого синдрома, определенных по возрасту при первом диагнозе (детский, взрослый ), выявило генетические различия с самой низкой парной генетической корреляцией (rg = 0,65) между детским и поздно диагностированным синдромом. Подгруппы пациентов также демонстрировали различные ассоциации PRS с родственными чертами и расстройствами, причем случаи с поздним началом, как правило, имели самые сильные ассоциации, например, с более высоким риском депрессии и бессонницы, в то время как синдром дефицита внимания и повышенной активности детского возраста оказался наиболее сильно связан с аутизмом
Генетика биполярного аффективного расстройства
В чем заключаются особенности генетики разных типов биполярного аффективного расстройства?
Анализ биполярного расстройства также выявил генетическую гетерогенность между подтипами с генетической корреляцией 0,89 между типами I и II . В соответствии с их клиническими профилями, биполярное расстройство II типа генетически больше коррелирует с большой депрессией , чем с шизофренией , в то время как биполярное расстройство I типа больше генетически коррелирует с шизофренией. Эти результаты ясно указывают на то, что расстройства настроения и психозы существуют в континууме, как с точки зрения фенотипа, та и генетики
Что сближает биполярное аффективное расстройств с симптомами психоза с шизофренией?
В соответствии с дименсиональной моделью психопатологии, пациенты с биполярным расстройством с симптомами психоза в анамнезе имели более высокий PRS шизофрении по сравнению с пациентами без такого анамнеза, что не было обусловлено наличием случаев с шизоаффективным подтипом . Точно так же история маниакальных симптомов при шизофрении была в значительной степени связана с биполярным расстройством PRS, что указывает на то, что генетический риск психических заболеваний влияет на клинические отдельные фенотипы по диагностическим категориям.
Генетика шизофрении
Исследование ассоциаций полного генома при шизофрении
Сколько геномных локусов связано с шизофренией и какой процент SNP- наследуемости при этом психическом расстройстве?
Самый мощный GWAS в психиатрии на сегодняшний день относится к шизофрении и включает 76 755 случаев и 243 649 лиц из контрольной группы. Здесь было обнаружено 287 различных геномных локусов, несущих значимые общие варианты ассоциаций по всему геному. Несмотря на этот успех, независимые значимые генетических вариантов, по-прежнему, объясняют менее 10% SNP-наследуемости шизофрении, что указывает на то, что большая часть ее общей вариантной архитектуры еще предстоит идентифицировать. При других психических расстройствах GWAS имеет еще меньшую мощность, и доля наследуемости SNP, объясняемую полногеномными значимыми вариантами.
Почему глутаматергическая системы принимает активное участие в патогенезе шизофрении?
Недавно выявленные ассоциации GWAS с шизофренией сильно обогащены генами с высокой экспрессией в возбуждающих глутаматергических нейронах в коре головного мозга и гиппокампе (пирамидные клетки СА1 и СА3 и гранулярные клетки зубчатой извилины) и в тормозных интернейрона коры мозга.
Почему среди причин шизофрении большое значение имеет инфекция и изменения со стороны иммунной системы?
Самая сильная распространенная ассоциация варианта с шизофренией локализована в главном комплексе гистосовместимости (MHC) - геномной области, которая содержит много генов, связанных с инфекцией и аутоиммунными заболеваниями. Всесторонний анализ показал, что часть ассоциации MHC с шизофренией обусловлена структурными вариациями в гене C4 , который кодирует компонент комплемента 4 (C4). Система комплемента является частью врожденной иммунной системы и также способствует нормальному развитию мозга путем устранения незрелых синапсов. Риск шизофрении на уровне С4 был связан с большей экспрессией С4 (изотип C4A , который присутствует в синапсах человека и компонентах нейронов). Было показано, что у мышей C4 способствует элиминации синапсов во время развития. Эти находки показывают, что, по крайней мере, часть ассоциации MHC с шизофренией может включать несоответствующее созревание синапсов. Однако обратите внимание, что локус риска MHC представляет собой лишь незначительную часть архитектуры генетического риска, лежащей в основе шизофрении.
Генетика в психофармакологии
Значение генетики для персонализированного лечения больных с психическими расстройствами
Почему генетические исследования обязательны в персонализированной психиатрии?
Исследование случаев аутизма продемонстрировало обратную корреляцию бремени редких и распространенных генетических вариантов среди случаев, указывая на спектр генетического риска среди случаев, варьирующийся от более моногенных до полигенной архитектуры риска. Более того, различные аспекты распространенного и редкого генетического риска по-разному связаны с клиническими симптомами аутизма. Это указывает на то, что разные генетические нагрузки могут сопоставляться с разными аспектами спектра фенотипа, указывая на потенциальную полезность генетического профилирования в клинике для облегчения более персонализированного лечения.
Анализ генетического набора также может быть применен к мишеням существующих лекарств, что может дать информацию для фармакологических исследований и выявить возможности для перепрофилирования. Хорошо известно, что препараты, эффект которых подтвержден генетическими данными, имеют более высокий уровень успеха в клинической разработке. Из 50 новых препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2021 г., две трети, как впоследствии было показано, имеют некоторую генетическую поддержку, хотя этот подход уязвим для систематической ошибки подтверждения.
Генетика фармакотерапии биполярного аффективного расстройства
Почему ламотриджин эффективен при лечении биполярного аффективного расстройства II типа?
В последнем GWAS по биполярному расстройству общие варианты ассоциаций были обогащены мишенями нескольких классов фармакологических агентов, включая стабилизаторы настроения, нейролептики, противосудорожные средства и блокаторы кальциевых каналов. Показано, что препараты для лечения биполярного расстройства имеют некоторую биологическую поддержку, основанную на генетических данных, что мотивирует усилия исследователей по изучению потенциальной эффективности антагонистов кальциевых каналов при этом расстройстве, например, ламотриджин является блокатором кальциевых каналов N-типа и часто используется в лечении. биполярного расстройства II типа. Исследование WES также обнаружило обогащение редких повреждающих кодирующих вариантов в генах кальциевых каналов у индивидуумов с биполярным расстройством.
Генетика фармакотерапии большого депрессивного расстройства
Почему антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина могут быть менее эффективны при лечении депрессии, чем препараты , влияющие на женские гормоны?
Анализ данных GWAS по большому депрессивному расстройству выявил обогащение общих вариантов ассоциаций в генах, кодирующих белки, на которые нацелены антидепрессанты. Другой фармакологический анализ включал десять существующих препаратов, три из которых были связаны с депрессией (riluzole, cyclothiazide и felbamate), а четыре модулируют эстроген (tamoxifen, raloxifene, diethylstilbestrol и Implanon - имплантат этоногестрила). Систематический всеобъемлющий обзор взаимосвязи между серотонином и депрессией не обнаружил каких-либо генетических подтверждений роли серотонина в депрессии. Однако этот вывод преждевременный, учитывая, что менее 10% архитектуры генетического риска депрессии раскрыто, и еще меньше известно о его биологических последствиях и биологической неоднородности между пациентами.
Генетическая основа психоневрологических расстройств
В чем особенности генетической основы психоневрологических расстройств и какие ее изменения могут привести к этим расстройствам?
Генетическая основа психических расстройств носит различный и сложный характер. Психоневрологические расстройства могут развиться вследствие мутации одного гена, вариаций множества ген, совокупность которых приводит к возникновению расстройств или мутации не - протеин кодирующих регионов генома.
Можно ли считать аутизм и шизофрению результатом редкого варианта CNVs?
Психические расстройства могут возникать в зависимости от вариаций числа копий ( copy number variant - CNVs ) . Некоторые CNVs редко подвергаются мутациям в популяции населения. Примером редкого варианта CNVs могут быть пациенты , страдающие аутизмом или шизофренией.
Можно ли считать , что большинство психических расстройств является следствием комбинации нарушений во многих генах?
В то время , как некоторые психические расстройства могут быть причиной редких мутаций , включая редкие CNVs копии , другие виды психических расстройств являются следствием комбинации нарушений во многих генах. При таком сценарии каждая вариация гена обусловливает свой небольшой эффект, который сам по себе не способен вызвать психическое расстройство. Только комбинация этих вариаций в множестве генов создает условия для возникновения психического расстройства. Эта гипотеза генетической основы подвидов психических расстройств называется "общим вариантом" или "общей моделью заболевания" .
Как могут функционировать общие генетические вариации, ассоциированные с аутизмом?
Геном - расширенные исследования ассоциаций ( genome-wide association studies - GWAS) помогают обнаружить те общие генетические вариации , которые могут обусловливать развитие психических расстройств в комбинации с множеством других генетических вариаций. Эти множественные общие варианты ассоциированы с психическими расстройствами и могут функционировать за счет конвергенции молекулярных путей. Например, множество генов ассоциированных с аутизмом кодируются теми протеинами , которые регулируют функциональную активность синапсов , то есть связей между нейронами.
Этиология
Какую роль играют экологические и социальные факторы в генезе психических расстройств?
Воздействие окружающей среды, включая социальные факторы, также влияет на риск заболевания наряду с генетическими факторами, при этом относительный вклад варьируется в зависимости от расстройства.
Какую роль играют соматические варианты ДНК , накапливающиеся в процессе старения и изменчивости биологических процессов?
На причины психических расстройств также могут влиять не наследуемые соматические варианты ДНК, накапливающиеся в тканях головного мозга в процессе развития и старения, а также стохастической изменчивостью биологических процессов
Какую роль играет наследственность при психозах, расстройствах аффективного и тревожного спектров?
Предполагаемое наследование, как правило, выше при психозах и нарушениях развития нервной системы (74-85%), чем при аффективных и тревожных расстройствах (37-58%). Это указывает на то, что большая часть вариации риска развития расстройств настроения и тревожных расстройств объясняется факторами окружающей среды.
От чего зависит наследование отдельных психических расстройств?
Предполагаемое наследование конкретного расстройства может различаться между популяциями из-за специфических для популяции различий в генетических факторах и факторах окружающей среды, а также различий в определениях фенотипа, например, таких как диагностические критерии.
Почему одни генетические варианты повышают риск возникновения психического расстройства, а другие, напротив, его снижают?
Независимо от того наследуется ли тот или иной признак (симптом), идентификация вариантов генетического риска предоставляет ценную информацию о его этиологии, указывая на основные биологические механизмы. В ДНК человека существуют миллионы генетических вариантов, которые различаются у разных людей и влияют на риск или защищают от болезней. Эти варианты различаются у разных людей и провоцируют риск или защищают от болезней. Генетический вариант представляет с собой различие в одном положении генома, например, полиморфизм одного нуклеотида (SNP), при котором у людей различается один нуклеотид в ДНК, или более крупные структурные изменения, такие как вариации числа копий (CNV)
Выводы
Споры о причинах психических заболеваний, касающиеся "природы" и "воспитания" в настоящее время воспринимаются как ложная дихотомия, поскольку они однозначно способствуют тесно переплетенным процессам этиологии и патогенеза психических расстройств.
Поскольку результаты исследований с использованием подхода генов-кандидатов не воспроизводим большинством исследователей, генетические исследования не могут привести к открытию генов отдельных психических расстройств.
Комбинация вариаций в множестве генов создает условия для возникновения психического расстройства. Эта гипотеза генетической основы подвидов психических расстройств называется "общей моделью заболевания" .
Наследование при психозах и нарушениях развития нервной системы оценивается на уровне 74-85, аффективных и тревожных расстройствах - 37-58%.
Литература
Andreassen, Ole A., et al. "New insights from the last decade of research in psychiatric genetics: discoveries, challenges and clinical implications." World Psychiatry 22.1 (2023): 4-24.
Добавить комментарий