Двигательные нарушения при болезни Паркинсона (PD) в основном связаны с потерей нигростриатных дофаминергических нейронов, которые являются частью распределенной сети базальных ганглиев. В результате потери этих нейронов тормозящее влияние GABAergic нейронов , исходящее из бледного шара оставляет субталамическое ядро (STN) расторможенным. Известно, что терапия, направленная на модулирование активности STN, может ослабить выраженность двигательных нарушений при болезни Паркинсона. Дофаминергическая заместительная терапия эффективна для многих моторных нарушений при PD, но со временем у многих пациентов развиваются все более серьезные побочные эффекты , а у врачей - сомнения в пользе леводопы и понимание необходимости оптимального контроля симптомов паркинсонизма. В этих условиях глубокая стимуляция головного мозга (DBS) STN может быть довольно эффективной, хотя ее использование может привести к серьезным побочным эффектам и требует постоянной стимуляции ( генератора стимулов).
Генная терапия доказала свою перспективность в терапии многих расстройств , в том числе в плане ее безопасности и эффективности. В связи с вышесказанным , представляет интерес генная терапия с использованием комбинации генов для декарбоксилазы глутаминовой кислоты ( GAD 65 и GAD 67), ограничивающей скорость фермента , необходимого для продуцирования гамма - аминомаслянной кислоты ( gABA) , адено - ассоциированного фермента - 2 (adeno-associated-2 - AAV2) в двустороннее субталамическое ядро - STN (AAV2- GAD).
Терапевтическая идея здесь заключается в трансформации глутаматергической возбуждающей модуляции в гамкергическую - ингибирующую модуляцию активности нейронов STN, тем самым достигая улучшения состояния двигательной сферы при болезни Паркинсона ( PD). В данном случае позитивные изменения в состоянии больных сохранялись в течение года после хирургической операции с существенным улучшением показателей по шкале UPDRS. В то же время, следует отметить, что средний уровень улучшения в группе пациентов, получавших STN AAV2- GAD был меньше, чем при некоторых современных методах лечения ( DBS) тяжелых случаев PD.
В процессе генной терапии было обнаруженно метаболическое снижение в передней части цингулярной извилины и префронтальной коре в группе пациентов получавших AAV2- GAD . Согласно широко распространенной модели нейронной сети ( "схемы" ) базальных ганглиев, модуляция STN ( посредством DBS или другими способами ) должна способствовать выходу сигнальных проекций в корковые структуры. Тем не менее, снижение активности в префронтальной коре головного мозга наблюдалось как в состоянии покоя, так и при активации в процессе решения задачи после STN DBS, возможно, за счет нарушения активности фронтального "цингулярного контура". Интересно отметить, что несмотря на то , что леводопа улучшает моторную функцию при болезни Паркинсона, этот препарат также подавляет ответные реакции на префронтальную кору. Корреляция между исходным метаболизмом префронтальной коры и ответом на лечение AAV2-GAD (чем выше базовый метаболизм, тем лучше ответ) может отражать степень безопасность этой терапии пациентов ( с меньшим вовлечением коры) , а не указывать на то, что изменения в активности префронтальной коры лежат в основе позитивных изменений двигательной активности. Другими словами, хотя базовый метаболизм префронтальной коры предсказывает ответ на лечение (по данным UPDRS), изменение метаболизма префронтальной коры не коррелирует с улучшением двигательной сферы пациентов.
Добавить комментарий