Гепатотоксичность

1.

Какие маркеры гепатотоксичности следует использовать в наркологии и психиатрии? 

Стандартные показатели печени  печени являются простыми печеночными ферментами,  неспецифическими маркерами, поскольку они обнаруживаются во многих типах клеток, и их увеличение было зарегистрировано наряду с повреждением почти каждого органа. Они включают:  гамма-глютилтрансферазу, аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза. Однако, в наркологии и психиатрии следует исследовать расширенные маркеры гепатотоксичности, а именно остеопонтин, белок HMGB1 (HMG-1; амфотерин) и глутаматдегидрогеназу. Этот выбор маркеров основан на статье, опубликованной в 2020 году в Frontiers in Pharmacology , в которой авторы описывают эти биомаркеры гепатотоксичности, связанные с ними проблемы и будущие перспективы. 

Что из себя предстваляет остеопонтини и о чем говорят его повышенные уровни? 

Остеопонтин является одним из основных неколлагеновых белков костного матрикса и представляет собой гликопротеин, который может как инициировать, так и блокировать минерализацию гидроксиапатита в костной ткани (Lang, C. et.al., 2022). Он способствует пролиферации и миграции мезенхимальных стволовых клеток, влияет на активность остеобластов и участвует в патогенезе многих заболеваний костей. Уровни остеопонтина могут предсказывать фиброз печени, а также коррелировать со степенью фиброза, печеночной недостаточностью, портальной гипертензией и наличием гепатоцеллюлярной карцином (Bruha, R.,et.al., 2020). Остеопонтин играет определенную роль в каждой клетке иммунной системы, а также важен при остром и хроническом воспалении (желудочно-кишечного тракта и печени и др.). Он изменяет свою связь с апоптозом в зависимости от типа заболевания и фазы его активности, действуя как стимулятор или супрессор воспаления и воспалительного канцерогенеза (Iida, T.,et.al., 2017). Когда остеопонтин связывается с интегринами, например, активируется фокальная адгезионная киназа, это приводит к ремоделированию актина и миграции клеток. Кроме того, происходят другие процессы, которые приводят к активации фагоцитоза. Напротив, взаимодействие остеопонтина с антигеном CD44 приводит к активации пути NF-κB, который на молекулярном уровне инициирует экспрессию провоспалительных генов (Rosmus, D. et.al., 2022). Провоспалительные гены, инициируемые посредством активации вышеупомянутого пути, включают CRP, TNF-α и IL-6 . Остеопонтин является важным фактором возникновения и развития рака. Согласно обзору он является маркером агрессивности опухоли и выживаемости пациентов (Weber, G., et.al., 2010). Глутаматдегидрогеназа  является полезным маркером гепатотоксичности, определение которого может улучшить диагностику повреждения печеночных клеток (Schomaker, S., et.al., 2020). Исследования также показали, что HGMB1 является ключевым белком, участвующим в патогенезе острого и хронического повреждения печени (Gaskell, H., et.al., 2018). Уровни остеопонина в сыворотке и печени повышены у пациентов с ее алкогольной болезнью. Сигаретный дым увеличивает экспрессию остеолпонина, тем самым способствуя метастазированию рака легких, а также развитию рака поджелудочной железы, эмфиземы, легочной гипертензии, изменениям костной ткани и синусита у пациентов с астмой (Kimura, H.,et.al., 2017).  

2.

После какого инфекционного поражения печени употребление наркотиков особенно для нее опасно? 

У людей, злоупотребляющих мефедроном с другими психоактивными веществами, самые высокие уровни печеночных ферментов были обнаружены у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С (Ordak, M.,et.al., 2021). 

Почему оценка уровня рецептора брадикинана В1 и секретируемого фосфопротеина- 1 важна для определения токсичности рисперидона? 

Более высокие уровни экспрессии генов BDKRB1 (рецептор брадикинина B1) и SPP1 (секретируемый фосфопротеин 1) наблюдались у пациентов после первого психотического эпизода по сравнению со здоровыми контрольными лицами, а у тех, кто принимал рисперидон, была более высокая экспрессия этих генов, чем у всех других пациентов (Mantere, O., et.al., 2019).

Как меняется уровень остеопонтина на фоне длительной терапии антипсихотиками и приеме кетамина? 

У пациентов с шизофренией, лечившихся длительно антипсихотиками более низкие уровни остеопонтина по сравнению с пациентами, проходившими краткосрочное лечение (Kovács, M. et.al., 2020). Однако,  механизмы, отличные от роли остеопонтина, могут влиять на возникновение остеопороза при шизофрении. Интересно, что маркеры воспаления костей (включая остеопонтин) могут играть роль в антидепрессивном эффекте (R)-кетамина, поскольку мыши с большим депрессивным расстройством показали значительное увеличение остеопонтина (и OPN/RANKL) в ответ на (R,S)-кетамин на 1-й и 3-й дни после однократной инфузии (Zhang, K.et.al., 2018). 

Как меняется уровень остеопонтина при большом депрессивном расстройстве и при рассеянном склерозе?

Низкие уровни остеопонтина отмечали и при большом депрессивном расстройстве (Çakici, N.,et.al., 2019). Более того,  лечение депрессии (а также симптоматической усталости) и увеличение физической активности могут улучшить минеральную плотность костной ткани у пациентов с рассеянным склерозом. Однако концентрации остеопонтина здесь существенно не различались, так как его уровень в исследуемой группе составил 57,0 (15,9) (нг/мл) , тогда как в контрольной группе он составил 56,3 (12,5) (Cleland, B.et.,al., 2022). 

3.

Какие препараты чаще всего вызывают гепатотоксичность и какой механизм ее появления? 

 Многие препараты вызывают повреждение печени, включая травяные и пищевые добавки (Polygonum multiflorum, Camellia sinensis, Lycopodium serratum, Ephedra, Sho-Saiko-To, Dai-Saiko-To, Ganoderma Lucidum, hydroxycut® ^, Dysosma pleiantha и т. д.), противоинфекционные средства (Изониазид, Амоксициллин–Клавуланат, Миноциклин, Нитрофурантоин, Сульфаниламиды, Азитромицин, Ципрофлоксацин, Левофлоксацин, Цефазолин и т. д.), противоопухолевые средства или иммуномодуляторы (Тиогуанин, Лапатиниб, Пазопаниб, Гемтузумаб, Интерферон бета, Бусульфан, Флоксуридин, Флутамид, Инфликсимаб и т. д.) и нестероидные противовоспалительные препараты. (ацетаминофен, диклофенак, люмиракоксиб, ибупрофен, напроксен, аспирин и т. д.). Реактивные метаболиты лекарств в печени могут вызывать различные биохимические последствия, включая ковалентное связывание, активацию стресс-киназы, стресс митохондрий и стресс эндоплазматического ретикулума, которые либо приводят к некрозу или апоптозу, либо вызывают адаптивный иммунный ответ на аддукты лекарств у восприимчивых людей (Andrade, R.et.al., 2019).  

Выводы

Уровни остеопонтина коррелируют со степенью фиброза, печеночной недостаточностью, портальной гипертензией и наличием гепатоцеллюлярной карцином

Наряду со стандартными показателями поражения пчени (GGT, ALT, AST, щелочная фосфатаза) в наркологии и психиатрии целесообразно оценивать остеопонтин, белок HMGB1 (HMG-1; амфотерин) и глутаматдегидрогеназу

У пациентов, длительно получавших антипсихотики более низкие уровни остеопонтина

Реактивные метаболиты лекарств в печени способны вызывать: ковалентное связывание, активацию стресс-киназы, стресс митохондрий и стресс эндоплазматического ретикулума, которые либо приводят к некрозу или апоптозу, либо вызывают адаптивный иммунный ответ на аддукты лекарств

Литература

Andrade, R. J., Aithal, G. P., Björnsson, E. S., Kaplowitz, N., Kullak-Ublick, G. A., Larrey, D., ... & European Association for the Study of the Liver. (2019). EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury. Journal of hepatology, 70(6), 1222-1261.

Bruha, R., Vitek, L., & Smid, V. (2020). Osteopontin–A potential biomarker of advanced liver disease. Annals of hepatology, 19(4), 344-352.

Çakici, N., Bot, M., Lamers, F., Janssen, T., van der Spek, P. J., de Haan, L., ... & van Beveren, N. J. (2019). Increased serum levels of leptin and insulin in both schizophrenia and major depressive disorder: A cross-disorder proteomics analysis. European Neuropsychopharmacology, 29(7), 835-846.

Cleland, B. T., Papanek, P., Ingraham, B. A., Harkins, A., Garnier-Villarreal, M., Woo, D., ... & Ng, A. V. (2020). Determinants of low bone mineral density in people with multiple sclerosis: Role of physical activity. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 38, 101864.

Gaskell, H., Ge, X., & Nieto, N. (2018). High‐mobility group box‐1 and liver disease. Hepatology communications, 2(9), 1005-1020.

Kimura, H., Konno, S., Nakamaru, Y., Makita, H., Taniguchi, N., Shimizu, K., ... & Nishimura, M. (2017). Sinus computed tomographic findings in adult smokers and nonsmokers with asthma. Analysis of clinical indices and biomarkers. Annals of the American Thoracic Society, 14(3), 332-341.

Kovács, M. Á., Tényi, T., Kugyelka, R., Prenek, L., Hau, L., Magyar, É. E., ... & Simon, D. (2020). Elevated osteopontin and interferon gamma serum levels and increased neutrophil-to-lymphocyte ratio are associated with the severity of symptoms in schizophrenia. Frontiers in Psychiatry, 10, 996.

Lang, C. H. E. N., Xuan, H. U. A. N., Guo-Hui, X. I. A. O., Wu-Han, Y. U., Teng-Fei, L. I., Xi-Dan, G. A. O., & Zhang, Y. C. (2022). Osteopontin and its downstream carcinogenic molecules: regulatory mechanisms and prognostic value in cancer progression. Neoplasma, 69(6).

Iida, T., Wagatsuma, K., Hirayama, D., & Nakase, H. (2017). Is osteopontin a friend or foe of cell apoptosis in inflammatory gastrointestinal and liver diseases?. International Journal of Molecular Sciences, 19(1), 7.

Mantere, O., Trontti, K., Garcia-Gonzalez, J., Balcells, I., Saarnio, S., Mäntylä, T., ... & Suvisaari, J. (2019). Immunomodulatory effects of antipsychotic treatment on gene expression in first-episode psychosis. Journal of psychiatric research, 109, 18-26.

Ordak, M., Nasierowski, T., Muszynska, E., & Bujalska-Zadrozny, M. (2021). Psychoactive Substances Taken with Mephedrone and HCV Infection. Journal of Clinical Medicine, 10(15), 3218.

Rosmus, D. D., Lange, C., Ludwig, F., Ajami, B., & Wieghofer, P. (2022). The role of osteopontin in microglia biology: current concepts and future perspectives. Biomedicines, 10(4), 840.

Schomaker, S., Potter, D., Warner, R., Larkindale, J., King, N., Porter, A. C., ... & Aubrecht, J. (2020). Serum glutamate dehydrogenase activity enables early detection of liver injury in subjects with underlying muscle impairments. PLoS One, 15(5), e0229753.

Weber, G. F., Lett, G. S., & Haubein, N. C. (2010). Osteopontin is a marker for cancer aggressiveness and patient survival. British journal of cancer, 103(6), 861-869.

Zhang, K., Ma, M., Dong, C., & Hashimoto, K. (2018). Role of inflammatory bone markers in the antidepressant actions of (R)-ketamine in a chronic social defeat stress model. International Journal of Neuropsychopharmacology, 21(11), 1025-1030.