«Гештальтомика»: системы биологии (cхемы изучения нейропсихиатрических расстройств))

         Термин «гештальтомика»,  как термин из системной биологии можно использовать для интеграции данных, поступающих из разных источников информации (таких как геном, транскриптом, протеом, эпигеном, метаболом, феном и микробиом).  Наличие в медицине частых случаев дополнительной патологии  (сопутствующая заболеваемость) или более одного расстройства  (мультиморбидность) усложняет исследование, диагностику и терапию этих заболеваний. В настоящее время ограниченны наши  знания об этиологии и патогенезе нейропсихиатрических расстройств, что, в свою очередь, затрудняет способность идентифицировать клинические биомаркеры для ранней диагностики и контроля эффективности терапии нейропсихиатрических пациентов.  Классический подход к постановке психиатрического диагноза включает в себя оценку психического здоровья ( статуса и анамнеза ) пациента с помощью клинического интервью для того, чтобы определить наличие ряда сочетающихся между собой признаков (симптомов) и синдромов психического расстройства. На наш взгляд , "дополнение" традиционного клинического интеревью описанием неврологического статуса и анамнеза , а также результатами нейробиологических исследований заметно расширяют возможности оказания помощи больным нейропсихиатрическими расстройствами. 

         Несмотря на то , что диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам часто полезно при постановке классических диагнозах, оно не предназначено для  развития и интеграции биомедицинских знаний. 

         Геном в целом трудно интерпретировать, а в случае нескольких многофакторных по своей этиологии заболеваний, таких как диабет, рак ,  неврологические и психические расстройства, которые часто связаны с функцией большого числа генов, биологических звеньев патогенеза и факторов окружающей среды, могут еще более усложнить ситуацию и оценку полученных результатов генетических исследований. Комбинация геномной информации с детальным молекулярным анализом будет иметь важное значение для прогнозирования, диагностики и лечения заболеваний, что также позволяет понять начало, прогрессирование и распространенность нейропсихиатрических расстройств.  В связи с этим метаболомика является новейшей наукой , обеспечивающей комплексный подход к пониманию биохимической регуляции метаболических путей и сетей в биологической системе, в частности , нейронных систем мозга. Таким образом , метаболомика может дополнить данные геномики, транскриптомики и протеомики, чтобы обеспечить потенциально системный подход при изучении заболеваний центральной нервной системы. Отметим, что исследования в области нейропсихиатрии усугубляются сложностью мозга и гетерогенностью фенотипов при нейропсихиатрических расстройствах. Визуализация мозга, генотипирование и тестирование иммунной системы - важные подходы к пониманию биологии не только психических , но и неврологических заболеваний. 

        Достижения современных технологий позволили провести анализ целых единиц клеточных компонентов. Несмотря на это, изучение белковой и метаболической функции в ЦНС затруднено из-за сложной клеточной гетерогенности тканей мозга  ( нейроны и нейроглия) , сложной  морфологией нейронов , которая включает не только ядро и цитоплазму  клетки, но также  нейронные дендриты, постсинаптические дендритные шипы, аксоны и пресинаптические терминалы.  Другим фактором, затрудняющим  изучение метаболизма ЦНС у людей, является ограниченный доступ к ткани или жидкостям мозга , таким как цереброспинальная жидкость (CSF), что бывает необходимо для изучения молекулярных изменений не только неврологических , но и психических расстройств.

          Исследования, проведенные в масштабе генома (GWA) с метаболическими измерениями, показали, что генетическая изменчивость метаболических ферментов и транспортеров приводит к изменениям концентрации соответствующих метаболитов. С точки зрения гештальт-психологии первый биологический ответ организован как единицы или структуры, эти организованные единицы или «гештальт» соответствуют обмену информацией и взаимодействию между экологическими стимулами и индивидуумом. В результате «гештальт» ( “gestalten”) отличается от суммы его факторов, поэтому «существует тенденция не только воспринимать гештальт ( “gestalten”) , но и завершать и реорганизовывать их в соответствии с биологическими принципами, которые будут различаться на разных уровнях созревания или роста, а также патологических состояний.

         Многочисленные исследования показали, что что аффективные расстройства , в частности , депрессивные симптомы имеют первое место в приблизительно 38-45% случаев соматической и неврологической патологии , например , панкреатической карциномы или дисциркуляторной энцефалопатии. Кроме того, симптомы депрессии  могут предшествовать многим заболевания, например, рассеянному склерозу или раку легкого.

         На примере шизофрении размерем интеграцию результатов разных исследований. Наиболее вероятным фактором риска возникновения шизофрении являются вариации числа копий аллеля (CNVs), а удаление 15q11.2 (BP1-BP2) также повышает риск развития шизофрении.  При оценки результатов метаболомики наблюдалось увеличение количества свободных жирных кислот и церамида в крови и образцах головного мозга (Schwarz et al., 2008 ).   Протеомические исследования  с использованием SELDI-TOF MS показали, что белок ApoA1 был снижен  в спинномозговой жидкости (CFS ) и крови (эритроциты, RBC) (Huang et al., 2007). Исследование метаболомики сыворотки с использованием масс-спектрометрии (MS) показало 20 метаболитов у пациентов с шизофренией, уровни которых были изменены по сравнению с аналогичными показателями контроля. Эти метаболиты включают цитрат, пальмитиновую кислоту, аллантоин и мио-инозитол.

         Еще один пример. Расстройства аутистического спектра (ASD) являются высоко наследственными и геномными исследованиями показали, что значительная доля риска возникновения ASD находится в редких вариантах, варьирующих от хромосомных аномалий (CNV) до однонуклеотидных изменений - полиморфизмов. (SNV). Эти исследования подчеркивают поразительную степень генетической гетерогенности, подразумевая  мутации de novo и редкие наследственные вариации ASD (Pinto et al., 2014 ). De novo CNV наблюдаются у 5-10% детей, прошедших скрининг, пораженных ASD, и после дальнейших  исследований некоторые из них, как было показано, изменяют гены с высоким риском появления аутизма.  De novo или переданные CNV, такие как дублирование 15q11.2-q13 затронутого региона в синдромах Прадера-Вилли и Ангельмана, удаление 16p11.2, дублирование 16p11.2 и X-связанные делеции, включая локус PTCHD1-PTCHD1AS, также способствуют этому риску (Stefansson et al., 2013 ). Исследования exome и цельного генома добавили  как минимум еще 6% вклад в ASD, а еще 5% получали редкие унаследованные рецессивные или X-связанные SNL с потерями функции (LoF). Генетическое перекрытие между ASD и другими нейропсихиатрическими расстройствами сегодня общепризнанно. Исследования по метаболизму пациентов с расстройствами аутистического спектра ( ASD ) показали изменения уровней аминокислот в плазме, тромбоцитах, моче и CSF (Ming et al., 2012 ).  Кроме того, сообщалось, что метаболизм нейротрансмиттеров и гормонов:  серотонина, катехоламинов, мелатонина, окситоцина, гамма - аминомаслянной кислоты  и эндорфинов, также изменяется при аутизме, наблюдалось  и  изменения уровней сукцината и гликолята в моче. Изменения в метаболизме являются общими чертами ASD. В связи с этим микробиота кишечника имеет важные последствия для развития поведенческих симптомов, связанных с ASD и другими нарушениями нервной системы. 

          Этиопатогенез  суицидального поведения включает в себя много факторов :  генетические, биологические и психосоциальные факторы. В частности , ген slc6a4 был связан с самоубийством, но только у женщин (Gaysina et al., 2006 ).  Ген comet был также связан с самоубийством как у женщин, так и у мужчин, но степень ассоциации различалась  между полами. GWA обнаружили генетические  маркеры для суицидальных идей, такие как полиморфизмы rs11628713 и rs109030324 генов papln и il28ra соответственно (Laje et al., 2009 ). В исследовании, посвященном взаимосвязи между генотипом и транскриптомом мозга, сообщалось, что GAMA A-рецептор gamma 2 ( gabrg2 ) имел более низкую экспрессию в мозге ( постмортальную ) суицидальных случаев и, таким образом, был связан с самоубийством (Yin et al., 2016 ).  Среди полигенов, связанных с  попытками суицида (SA), несколько связано с важными функциями развития (клеточная адгезия / миграция, небольшая сигнализация GTPase и рецепторной тирозинкиназы), а 16 из этих полигенов SA ранее изучались при суицидальном поведении ( bdnf, cdh10 , cdh12, cdh13, cdh9, creb1, dlk1, dlk2, efemp1, foxn3, il2, lsamp, ncam1, ngf, ntrk2 и tbc1d1 ) (Sokolowski et al., 2016).

            В одном из последних исследований авторы провели поиск  биомаркеров для суицидальных идей с использованием функциональной геномики. Авторы идентифицировали гены, вовлеченные в нейронную связь и шизофрению, а биомаркеры, подтвержденные для суицидального поведения, включали большое количество генов, вовлеченных в активность нейронов и изменение настроения. 76 биомаркеров, подтвержденных для суицидального поведения, отображают биологические пути ( звенья патогенеза ) , связанные с иммунной и воспалительной реакцией, сигнализацией mTOR и регуляцией фактора роста. Кроме того, были идентифицированы другие потенциальные терапевтические мишени или биомаркеры для лекарств, используемых  для "смягчения суицидальности", таких как омега-3 жирные кислоты, литий и клозапин. Эти биомаркеры также участвуют в психологическом овете на стресс и в запрограммированной гибели клеток (апоптоз) (Niculescu et al., 2015). Протеомическое исследование тканей префронтальной коры показало, что альфа-кристаллическая цепь B (CRYAB), глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) и супероксиддисмутаза марганца (SOD2) появляются только у жертв самоубийств (Schlicht et al., 2007 ).