Гиперпаратиреоз

  История открытия паращитовидных желез и паратиреоидэктомии 

  Паращитовидные железы, впервые обнаруженные сэром Ричардом Оуэном ( Sir Richard Owen) во время вскрытия носорога в 1862 г. и подробно изученные шведским анатомом Иваром Сандстремом ( Ivar Sandstrom) в 1880 г., были одними из последних органов, которые были обнаружены в теле, и недостаточные знания об их расположении и крови запас был источником непреднамеренной послеоперационной тетании в начале ХХ века.  Ранние паратиреоидэктомии по поводу первичного заболевания паращитовидной железы варьировались от успешного иссечения аденомы Феликсом Мандлом ( Felix Mandl ) в 1927 году до многочисленных повторных операций по поводу персистирующего гиперпаратиреоза у Чарльза Мартелла (Charles Martell) , пока, в конце концов, не была обнаружена и удалена паращитовидная железа средостения

      Паращитовидные железы, одни из последних открытых органов, отвечают за поддержание гомеостаза кальция, и они продолжают представлять для клинициста проблемы диагностики и лечения, которые рассматриваются в настоящем документе. 

Влияние паратгормона на иммунную функцию 

   За последние три десятилетия вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной почечной недостаточностью изучался как возможный фактор развития приобретенной иммунной дисфункции. PTH представляет собой полипептид из 84 аминокислот, секретируемый паращитовидной железой. Его гомеостаз в основном контролируется кальциево-фосфорной регуляцией. Высокие уровни PTH связаны с несколькими осложнениями, связанными с уремией. 

Первичный гиперпаратиреоз

     Первичный гиперпаратиреоз (PHPT) составляет подавляющее большинство патологий паращитовидных желез. Классический вариант, проявляющийся повышенным уровнем кальция и паратиреоидного гормона, широко изучался, но современная литература расширила наше понимание нормокальциемических и нормогормональных вариантов PHPT, а также синдромальных форм PHPT. Все варианты могут привести к потере костной массы, образованию камней в почках, снижению функции почек и различным нейрокогнитивным, желудочно-кишечным и костно-мышечным расстройством , хотя в настоящее время большинство PHPT протекает бессимптомно. Хирургия остается окончательным методом лечения PHPT, и достижения в скрининге, развитие показаний к операции, новые методы визуализации и улучшения интраоперационных методов значительно изменили ситуацию. Для тех пациентов, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство, терапевтические достижения в лечении позволяют улучшить контроль состояния гиперкальциемии.

    Подавляющее большинство патологий, связанных с паращитовидными железами, которые контролируют гомеостаз кальция посредством секреции паратиреоидного гормона (PTH), связаны с первичным гиперпаратиреозом (PHPТ). В нашем понимании этого заболевания и его более тонких вариантов произошли огромные изменения. Традиционное лечение гиперкальциемического состояния гидратацией и петлевыми диуретиками уступило место бисфосфонатам. Более того, изменения в критериях хирургического лечения, наряду с достижениями в предоперационных и интраоперационных модальностях локализации и минимально инвазивных методах, изменили хирургический ландшафт.

 Первичный гиперпаратиреоз (PHPT) является третьим наиболее распространенным эндокринным заболеванием и наиболее частой причиной гиперкальциемии в амбулаторных условиях. Первоначально PHPT был описан в 1920-х годах независимо друг от друга как в Европе, так и в Северной Америке и считался в первую очередь редким заболеванием, поражающим кости, в форме остеодистрофии, которая редко встречается сегодня. В 1960-е годы многие пациенты предъявляли классические ;жалобы на «камни, кости, стоны, психические обертоны» — имея в виду камни в почках, потерю костной массы, боль в животе и нейрокогнитивные симптомы, связанные с PHPT,- но по мере того, как биохимический скрининг стал более рутинным, пациенты в настоящее время диагностируют заболевание до развития каких-либо явных симптомов. В регионах, где биохимический скрининг не является рутинным, по-прежнему преобладает симптоматическая PHPT. Независимо от региона распространенность PHPT увеличивается с возрастом и чаще поражает женщин в постменопаузе, чем мужчин. В Северной Америке, где распространенность PHPT близка к 1% в общей популяции, болезнь поражает одну из 500 женщин в постменопаузе и одного из 2000 мужчин и женщин в пременопаузе.

   Когда у пациентов действительно проявляются симптомы, наиболее частым первым проявлением являются камни в почках, наблюдаемые примерно у 40–60% пациентов с PTPH в 1970-х годах и примерно у 15–20% в настоящее время. Потеря костной массы является еще одним измеримым симптомом гиперкальциемии, проявляющимся ухудшением остеопении или остеопороза, особенно в дистальном отделе лучевой кости, и способствующим повышению риска переломов. Фиброзно-кистозный остит, характеризующийся болью в костях, деформациями скелета и патологическими переломами, возникает на поздних стадиях заболевания и в настоящее время редко встречается в регионах, где рутинно проводится биохимический скрининг гиперкальциемии. Часто пациенты жалуются на нехарактерную усталость, «мозговой туман», потерю кратковременной памяти, трудности с концентрацией внимания и бессонницу — симптомы, которые пациенты часто связывают с нормальным старением. Боль в животе, запор и рефлюкс также могут быть признаками гиперкальциемии, хотя пептическая язва в настоящее время встречается редко. Пациенты с гиперкальциемией также отмечают боль в костях и мышцах. Какой бы ни была симптоматика, симптомы не коррелируют с уровнем кальция. Имеются некоторые данные о влиянии гиперкальциемии на сердечно-сосудистую систему, особенно в отношении гипертензии, преждевременного атеросклероза и кальцификации клапана; однако эти исследования были безрезультатными.

      Диагноз PHPT  является биохимическим, основанным на повышенном уровне кальция (после поправки на альбумин) и повышенном или неадекватно нормальном уровне PTH. PHPT вызывается потерей контроля гомеостаза кальция либо из-за повышенной секреции PTH отдельными клетками паращитовидной железы, либо из-за повышенной пролиферации клеток паращитовидной железы ( PTH действует на кости и почки). У здоровых людей без заболеваний паращитовидной железы PTH оказывает сбалансированное анаболическое и катаболическое действие на кости и стимулирует реабсорбцию кальция, экскрецию фосфатов и активность 1-альфа-25-гидроксивитамина D-гидроксилазы в почках. 

Вторичный гиперпаратиреоз 

    Вторичный гиперпаратиреоз (STPT) является важным осложнением хронической болезни почек  и характеризуется повышенным уровнем паратиреоидного гормона (PTH) в крови. sHPT развивается при CKD как следствие аномалий нескольких биохимических параметров, включая повышение сывороточного фосфора и фактора роста фибробластов 23 (FGF23), а также снижение сывороточного кальция и витамина D. Распространенность STPT при CKD  хорошо описана и оценивается в диапазоне от 20% до 80% в зависимости от стадии тяжести хронической болезни почек. 

    В некоторых , но не во всех обсервационных исследованиях у пациентов с недиализ-зависимой хронической болезни легких предполагается, что наличие SHPT связано с повышенным риском прогрессирования хронической болезни почек, сердечно-сосудистых заболеваний и смерти. Более того, поскольку SHPT увеличивает резорбцию кости остеокластами, пролонгированное SHPT было связано с вероятностью переломов у людей, подвергающихся хроническому диализу. Использование петлевых диуретиков также сильно предсказывало STPH в нашем исследовании. Сообщалось, что диуретики могут косвенно стимулировать секрецию PTH, увеличивая кальциурию (потенциально индуцируя отрицательный баланс кальция), что может вызвать хроническую стимуляцию паращитовидной железы. 

Рак паращитовидной железы 

 Рак паращитовидной железы встречается крайне редко; диагноз часто ставится интраоперационно или при окончательной патологии, и часто возникают рецидивы.

Общий анализ крови при гиперпаратириозе 

Эритроциты

     Гиперпаратиреоз обычно указывается среди возможных причин нарушения реакции на рекомбинантный человеческий эритропоэтин (rHuEPO) у пациентов с почечной недостаточностью. Однако его актуальность в контексте других причин почечной анемии и механизмов, с помощью которых он может ухудшить анемию, не совсем ясны. 

    Возможные патогенные связи между анемией и паратиреоидным гормоном (PTH) включают снижение эритропоэза из-за дефицита кальцитрола и прямое или косвенное влияние паратиреоидного гормона  на высвобождение EPO, выработку эритроцитов, выживание и потерю этих клеток. 

     Вторичный гиперпаратиреоз может играть лишь относительно небольшую роль в анемии, которая может маскироваться смешанными эффектами других факторов с большим воздействием. 

     Тяжелая гиперфункция паращитовидной железы способствует выраженности анемии у пациентов с уремией и снижению чувствительность к rHuEPO у пациентов. Однако в целом важность гиперпаратиреоза, по-видимому, незначительна по сравнению с другими факторами, такими как дефицит железа или воспаление (Drueke T, Eckardt K., 2002). 

    Стоит отметить,  что PTH  в диапазоне концентраций, наблюдаемых in vivo, не влияет на осмотическую хрупкость эритроцитов и не вызывает анемию (  Foulks C., Mills G., Wright L., 1989) . Предполагается, что паратиреоидный гормон (PTH) в избыточном количестве нарушает нормальный эритропоэз, подавляя рецепторы эритропоэтина на клетках-предшественниках эритроида в костном мозге. Следовательно, физиологические концентрации EPO больше не могут поддерживать нормальное количество эритроцитов, поэтому возникает нормоцитарная и нормохромная анемия. При первичном гиперпаратиреозе этот эффект наблюдается при очень высоких концентрациях паратгормона. При вторичной форме гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности этот эффект более выражен, поскольку синтез EPO нарушен ( Sikole A., 2000).

   Анемия часто встречается у пациентов с симптомами PHPT и может быть связана с фиброзом костного мозга. Несмотря на то, что после паратиреоидэктомии было показано обратное развитие анемии и фиброза костного мозга, Lam H., et.al (2019)  обнаружили, что уровни гемоглобина существенно не различались до и после операции. 

Лейкоциты

     Индекс массы тела (BMI) и / или висцеральное ожирение положительно коррелируют с концентрациями PTH. Тем не менее, Lam H. et.al. ( 2019) наблюдали слабую корреляцию между BMI и WBC, но не NLR.

Тромбоциты

    Гемостаз регулируется балансом между стимуляторами и ингибиторами функций тромбоцитов. Нарушение баланса между ингибиторами и стимуляторами функций тромбоцитов приводит к тромбозу или кровотечению. Тромбоциты участвуют в первичном гемостазе, который включает образование пробки за счет адгезии и активации тромбоцитов в ответ на повреждение сосудов или потерю целостности сосудистой стенки. Многие физиологические стимулы могут активировать тромбоциты как in vivo, так и in vitro, такие как коллаген, протеолитические ферменты и низкомолекулярные соединения. Клинические функции тромбоцитов оцениваются с помощью тестов агрегации и активации тромбоцитов. Использование агонистов тромбоцитов, таких как коллаген, аденозиндифосфат (АDP), адреналин и ристоцетин, запускает классический ответ тромбоцитов, и при агрегации тромбоцитов можно получить много информации. P-селектин представляет собой мембранный гликопротеин внутри тромбоцитов и эндотелиальных клеток, который после активации клеток мобилизуется в плазматическую мембрану и используется для оценки активации тромбоцитов. 

      Хорошо известно, что первичный гиперпаратиреоз (PHPT) связан с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и повышенной смертностью. Существуют также исследования, которые связывают гиперпаратиреоз с потенциальной тенденцией к гиперкоагуляции.  Есть несколько случаев тромботических явлений, наблюдаемых при гиперпаратиреозе. Однако знание о влиянии гиперпаратиреоза на функции тромбоцитов является противоречивым. В то время как повышенные уровни паратгормона и гиперкальциемия являются значимыми признаками РНPТ, его повышение не сопровождает гиперкальциемию при вторичном гиперпаратиреозе (SHPT). Существуют исследования, изучающие влияние уровня кальция в сыворотке крови на агрегацию тромбоцитов, коагуляцию и тромбоэластографию у здоровых людей. 

     В раннем исследовании по этой теме было показано, что бычий паратгормон in vitro сильно ингибирует агрегацию и активацию тромбоцитов (  Remuzzi G., et.al. 1981).   Другое исследование показало, что функции тромбоцитов не затрагиваются синтетически изготовленным PTH. Нерегулярные функции тромбоцитов в предыдущем исследовании были приписаны авторами к добавкам, используемым при приготовлении бычьего PTH. 

   У пациентов с симптоматическим первичным гиперпаратиреоидемом сообщалось о значительно более высоких уровнях в плазме тканевого активатора плазминогена и более низких уровней ингибитора активатора тромбоцитов-1 (PAI-1) и ингибитора пути тканевого фактора F по сравнению с контролями, подобранными по возрасту, полу и индексу массы тела. 

     Предполагается, что повышенные уровни PAI-1, обнаруженные у пациентов с PHPT, являются  фактором, обусловливающим тенденцию к тромбоэмболическим осложнениям за счет снижения фибринолитической активности. Предполагается, что эти результаты представляют потенциальное гиперкоагуляционное и гипофибринолитическое состояние. 

   Повышенное количество тромбоцитов, более высокая активность факторов VII и IX и повышенные уровни D-димера также были обнаружены у пациентов с РНPТ по сравнению со здоровыми контролями . В другом исследовании была обнаружена положительная связь между уровнями паратгормона и PAI-1 у пациентов с PHPT без сердечно-сосудистых заболеваний. В отличие от упомянутых исследований, уровни D-димера были выше у пациентов с SHPT, что заставляет нас думать, что высокие уровни паратгормона могут вызывать тенденцию к тромбозу независимо от уровня кальция.  Потеря поясничной и бедренной костей  более выраженна у пациентов с PHPT.  Минеральная денситометрия кости уменьшается при гиперпаратиреозе. 

    Гиперкальциемия почти всегда сопровождает PHPT, но у пациентов с SHPT обычно есть нормокальциемия. Уровень кальция, как известно, играет ключевую роль в регуляции функций тромбоцитов. Влияние внеклеточных концентраций кальция на агрегацию тромбоцитов, коагуляцию и тромбоэластографию изучали in vitro в образцах крови, взятых у здоровых людей.  В этом исследовании было показано, что высокие уровни кальция могут ингибировать агрегацию тромбоцитов, активность фактора свертывания крови и свертывание крови; уровень кальция, влияющий на функции тромбоцитов, составляет ≥15 мг / дл. Однако, другие авторы пришли к выводу, что уровень кальция в сыворотке крови существенно не изменяет функции тромбоцитов.

    Дефекты коагуляции и фибринолиза зарегистрированы у первичных гиперпаратиреоидных пациентов. Однако в этой группе пациентов недостаточно данных о функциях тромбоцитов ( Yorulmaz G., et.al , 2016 ). Здесь не  было значительного различия между группами с PHPT и SHPT и контрольной группой в отношении тестов агрегации тромбоцитов и уровней селектина Р в сыворотке. Также не было значимой корреляции между уровнями паратгормона и параметрами агрегации (ристоцетин, адреналин, коллаген и ADP) и между уровнями P селектина. Когда исследователи  разделили пациентов по уровням кальция в сыворотке, также не было значимой разницы между параметрами агрегации и уровнями селектина P в сыворотке между пациентами с гиперкальциемией и пациентами с нормокальциемией. Авторы не смогли найти какой-либо существенной корреляции между параметрами агрегации, уровнями P-селектина и уровнями сывороточного кальция в этой группе пациентов. Потеря костной массы была больше у пациентов с PHPT. Не наблюдается значительного влияния уровней PHPT или SHPT и кальция в сыворотке крови на функции тромбоцитов при оценке с помощью тестов агрегации. В другом исследовании средний объем тромбоцитов был использован для оценки активации тромбоцитов у пациентов с PHPT, и было обнаружено, что активация тромбоцитов была увеличена ( Yilmaz H., et.al. ( 2014). 

     Не обнаружили связи между PTH и PLT или каких-либо изменений PLT после паратиреоидэктомии. 

Комбинированные показатели

    Первичный гиперпаратиреоз (PHPT) связан с неблагоприятными сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые могут быть результатом усиления  системного воспаления.

      Lam H., et.al. (2019 ) показали, что уровни сывороточного паратиреоидного гормона (PTH) независимо связаны с показателями воспаления.  Они обнаружили положительную корреляцию предоперационного значения  NLR с уровнями кальция и PTH у пациентов с PHPT. 

   После лечебной паратиреоидэктомии NLR умеренно снижалось без изменения других гематологических показателей. 

   PTH играет важную роль в контроле гомеостаза кальция. Данные многих исследований свидетельствуют о сложной взаимосвязи между воспалением и регуляцией PTH. 

   У пациентов с сепсисом наблюдается повышенная секреция PTH. Кроме того, в общей популяции сывороточные уровни PTH независимо связаны с несколькими маркерами воспаления.

     Обширные исследования показали, что уровень паратгормона связан со степенью атеросклероза. Тем не менее, остается спорным, является ли PTH независимым маркером риска сердечно-сосудистых заболеваний. 

   Первичный гиперпаратиреоз (PHPT) считается наиболее частой причиной амбулаторной гиперкальциемии из-за избыточной секреции PTH из увеличенной околощитовидной железы. Ремоделирование сердца часто встречается у пациентов с PHPT и связано с воспалением слабой степени .  Даже легкое РНТ может быть связано с субклиническими проявлениями атеросклероза сонной артерии. Однако сообщаемые эффекты паратиреоидэктомии на воспаление неодинаковы во всех исследованиях. Используя S100A4 и растворимый рецептор sCD14 в качестве суррогатных маркеров, норвежское исследование 57 пациентов с РНPТ показало, что паратиреоидэктомия может частично обратить системное воспаление Напротив, шведское исследование сообщило, что уровень IL-6, СRP- и RBC увеличивался через 1 год после операции параллельно со снижением сердечной функции. 

    У пациентов с PHPT зависимая от эндотелия вазодилатация может быть нарушена, несмотря на нормальную толщину интима-медиа. Поэтому предполагается, что эндотелиальная дисфункция может способствовать увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при PHPT. 

     М. Stamatelopoulos et al. (2000) сообщили, что PHPT является независимым детерминантом периферического и аортального диастолического артериального давления. Тем не менее, связь с систолическим артериальным давлением была потеряна после корректировки на С- реактивный белок. Это подразумевает, что РНPТ может повышать артериальное давление с помощью паратгормона и воспаления .

   В исследовании Lam H. et.al. (2019) авторы  обнаружили, что NLR положительно коррелирует с уровнями кальция и партгормона в сыворотке крови. Эти результаты частично согласуются с данными С. Zeren et al. ( 2015) Авторы отмечают, что NLR лучше коррелирует с размером аденомы околощитовидной железы, чем с уровнями PHT. Однако Lam H. et.al. (2019)  не наблюдали корреляции между NLR и весом околощитовидной железы. Расхождение может быть связано с тем, что авторы включали пациентов с раком околощитовидной железы (3 из 32, т.е. около 9%), в то время как Lam et.al  исключили таких пациентов из исследования. 

     Преимущества хирургии для пациентов с легким бессимптомным PHPT все еще являются предметом дискуссий. По сравнению с активным наблюдением,  Lam H. et.al ( 2019) показали, что паратиреоидэктомия может быть связана с улучшением качества жизни, особенно в эмоциональных аспектах благополучия.  Тем не менее, пока нет точных данных, подтверждающих эффективность паратиреоидэктомии для изменения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с бессимптомным РНТ. Многие исследования показали, что успешная паратиреоидэктомия приводит к улучшению эндотелиальной, сосудистой и сердечной дисфункции у пациентов с симптомами и без симптомов . Недавний метаанализ также показал, что паратиреоидэктомия может уменьшить массу левого желудочка. Напротив, некоторые исследователи не сообщали о значительных различиях в артериальном давлении, параметрах воспаления и суррогатных маркерах сердечно-сосудистой системы у пациентов с легкой формой РНТ, рандомизированных для наблюдения или операции. Эти противоречивые результаты могут быть связаны с различиями в продолжительности и серьезности PHPT, а также продолжительности последующих действий. Разумно предположить, что умеренная PHPT может быть связана с ранними и обратимыми изменениями, в то время как длительные дисфункции, вызванные более тяжелой PHPT, устойчивы к хирургическому вмешательству. В связи с этим Lam H., et.al. ( 2019)  отметили небольшое, но значительное снижение NLR после паратиреоидэктомии, даже при том, что значительная часть наших пациентов была клинически симптоматична при проявлении. Это согласуется с результатами, полученными для паратиреоидэктомии, выполненной для тяжелого вторичного гиперпаратиреоза. Механизмы, лежащие в основе PHPT-ассоциированного воспаления, не ясны. Плечевая область атеросклеротических бляшек характеризовалась сильным иммуноокрашиванием PTH-родственного белка (PTHrP), рецептора PTH / PTHrP типа 1 и белка-1 хемоаттрактанта моноцитов. Такая экспрессия была локализована с воспалительными клетками. Кроме того, экспрессия рецептора для конечных продуктов позднего гликирования (RAGE), а также IL-6 была повышена в эндотелиальных клетках пупочной вены после стимуляции клинически значимыми концентрациями PTH.  Эти наблюдения предполагают, что паратгормон может оказывать прямое провоспалительное действие на сосудистую сеть. Кроме того, PTH регулирует гематопоэтическую нишу, вызывая расширение и миграцию гемопоэтических клеток. Другие косвенные механизмы также могут быть важны при воспалении, связанном с PHPT. Например, циркулирующие факторы роста фибробластов 23 (FGF23) повышаются при PHPT и снижаются после паратиреоидэктомии. Исследования показывают, что FGF23 обладает провоспалительными и иммуномодулирующими свойствами

       Жировая ткань является еще одним возможным фактором, опосредующим связь между PHPT и воспалением. Подкожно-жировая клетчатка шеи у пациентов с PHPT выражена повышенным уровнем генов, участвующих в иммунитете и воспалительных процессах.  Зафиксирована отрицательная корреляция между HB и PTH.  Кроме того, в литературе сообщалось о тромбоцитопении, связанной с PHPT. 

   Женщины более склонны к PHPT, чем мужчины . У мужчин  более высокий уровень симптомов, но у обоих полов одинаковые уровни PTH и NLR.  Интересно отметить, что предоперационные уровни кальция и паратгормона в сыворотке могут предсказать массу и объем аденомы при первичном гиперпаратиреозе для одной аденомы