Гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковая ось (HPA)
Активированная ось HPA не только регулирует гомеостаз, реакцию на стресс , но также оказывает глубокое влияние на регуляцию эмоций. Существует множество исследований взаимосвязи между осью HPA и психическими заболеваниями. У пациентов, страдающих генерализованной тревогой или большой депрессией, проявлялись высокие концентрации кортикотропин - релизинг гормона и обострение реакции на адренокортикотропный гормон. Также предполагалось, что повышенный уровень кортизола может быть причиной появления симптомов психоза при тяжелом большом депрессивном расстройстве.
Когда ситуация воспринимается как стрессовая, паравентрикулярное ядро (PVN) гипоталамуса выделяет кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) в гипофизарную портальную систему, соединяющую гипоталамус с передней долей гипофиза, где он стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АCTH) в периферический кровоток. В свою очередь, связываясь с рецептором меланокортина 2, ACTH стимулирует продукцию и секрецию глюкокортикоидов (GC) из коры надпочечников, которые связываются с рецепторами кортикостероидов. Они действуют как регуляторы транскрипции, обеспечивая необходимые энергетические ресурсы и (эмоциональные и когнитивные адаптации поведения, чтобы справиться со стрессом, а также оказать основную отрицательную обратную связь на разных уровнях оси HPA. Несмотря на то, что это необходимо для немедленного ответа, длительное воздействие глюкокортикоидов может увеличить заболеваемость и смертность. Однако, несмотря на десятилетия исследований, молекулярные основы дисфункции HPA после длительного воздействия стресса до сих пор полностью не изучены. Кроме того, большая часть работ в этой области в основном сосредоточена на изучении эффектов хронического стресса в головном мозге, однако гораздо меньше известно о том, как воздействие хронического стресса влияет на периферические компоненты оси HPA на молекулярном уровне
Последние достижения в области геномики теперь позволяют нам получать полногеномные данные на уровне отдельной клетки. Таким образом, транскриптомика отдельных клеток обеспечивает глубокое понимание сложности различных тканей, позволяя идентифицировать и характеризовать молекулярные сигнатуры с необычайным разрешением, что в конечном итоге может выявить ранее не идентифицированные аспекты идентичности клеток и их связь с болезнью. Стоит отметить, что исследователи с помощью этого подхода обнаружили специфичные для типа клеток транскрипционные признаки адаптации к хроническому стрессу по оси HPA. Некоторые авторы идентифицировали новую субпопуляцию чувствительных к стрессу клеток коры надпочечников, которые играют важную роль в процессах пластичности и адаптации, связанных с хроническим стрессовым воздействием в коре надпочечников.
Нарушение регуляции нейроэндокринной реакции на стресс может иметь серьезные психологические и физиологические последствия, а хроническая активация системы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси связана со стрессовыми расстройствами, такими как тревожные расстройства, большая депрессия, посттравматическое стрессовое расстройство и метаболический синдром. Как показано на примере синдрома Кушинга, эндогенное перепроизводство GC имеет пагубные последствия, такие как нарушение метаболизма глюкозы; инфекционные, костно-мышечные и сердечно-сосудистые осложнения; и нейропсихиатрические сопутствующие заболевания.
Одно исследование показало, что у пациентов с психотической большой депрессией уровень кортизола был выше во второй половине дня по сравнению с непсихотической депрессией или здоровыми субъектами. Другие эмпирические данные свидетельствуют о том, что ось HPA играет ключевую роль в перинатальных психических расстройствах. L. Yue et al (2020 ) написали в своей статье: «Многие успешные антидепрессанты при лечении депрессивных расстройств с использованием множества различных антидепрессантов связаны с осью HPA.
Некоторые исследования предполагают, что нарушение оси HPA является следствием или эпифеноменом депрессии.
Адренокортикотропный гормон
Адренокортикотропный гормон ( АCTH ; также адренокортикотропин , кортикотропин ) представляет собой полипептидный гормон, вырабатываемый и секретируемый передней долей гипофиза .
АCTH считается важным компонентом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (HPA) и часто вырабатывается в ответ на биологический стресс вместе с его предшественником кортикотропин-рилизинг-гормоном (CRH) из гипоталамуса. Основные эффекты АCTH - увеличения производства и высвобождение кортизола в коре головного мозга и в надпочечниках . АCTH также связан с циркадным ритмом многих организмов.
Таким образом, гормон высвобождения кортикостерона – кортикотропин – релизинг - гормон (CRH), секретируемый гипоталамусом, стимулирует гипофиз к секреции ACTH, который, в свою очередь, стимулирует кору надпочечников к секреции глюкокортикоидов (кортизол у человека, кортикостерон у грызунов). В конечном итоге глюкокортикоид секретируется в кровь и связывается со специфическими рецепторами во многих тканях-мишенях, оказывая мощный физиологический эффект.
Увеличение циркулирующих концентраций кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH), аргинин-вазопрессина, АCTH, кортизола и альдостерона являются важными компонентами реакции на стресс и, как правило, пропорциональны тяжести травмы или болезненного процесса.
Как ось HPA, так и блуждающий нерв могут опосредовать передачу сигналов о воспалительном состоянии мозга в кровь, и это явление способствовать высвобождению HMGB1 из циркулирующих лейкоцитов. Однако следует отметить, что эти сигналы от мозга к крови обычно приводят к периферическим противовоспалительным (а не провоспалительным) ответам .
Повышение как базовой, так и стимулированной секреции кортикотропов в сочетании со сниженной чувствительностью надпочечников к низкой дозе АCTH присутствует у пациентов с аутоиммунными заболеваниями без симптомов и признаков гипоадренализма.
В эксперименте на собаках R. Kemppainen et.al. (1985), постоянно получавших альфа ACTH в течение 2-х недель наблюдалось постоянное повышение уровней ACTH, кортизола и прогестерона. В то же время, как уровень калия калия в сыворотке крови снижался в связи с ACTH ,Ю уровень натрия при этом не менялся. Активность таких ферментов, как щелочная фосфатаза и аланинтрансфераза повышается на фоне ACTH, при этом в печени выявляется выраженная гепатоцеллюлярная вакуолизация. Трофическое действие инфузии ACTH проявляется в увеличении массы надпочечников и усилению выброса кортизола в ответ на болюсную инъекцию ACTH через один день после прекращения инфузии.
Введение синтетического АCTH является классическим тестом для оценки функции надпочечников и оно было предложена для диагностики первичного и вторичного гипоандренализма. Несмотя на то , что доза 250 мкг АCTH классически используется в этой цели, было продемонстрировано , что это супра-максимальная доза вызывает чрезвычайно высокие физиологические уровни циркулирующего АCTH.
Воспалительные цитокины, такие как FNO-α, IL-1 и IL-6, могут вызывать резистентность к АCTH, изменять секрецию и метаболизм кортизола, что может привести к нормальной или высокой концентрации АCTH и неадекватно низкой концентрации кортизола. Неадекватное производство кортизола для повышенных потребностей в критических состояниях может привести к гипотензии, гемодинамической нестабильности, чрезмерному воспалению, гипогликемии и неспецифическим признакам депрессии, анорексии и слабости.
АCTH оказался эффективным предиктором генерализованной тревоги
Кортизол
Кортизол (17-гидрокси-11-дегидрокортикостерон) является одним из гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA), секретируемым надпочечниками в ответ на стресс.
Системные эффекты кортизола важны для гомеостатического ответа на болезнь, включая поддержание артериального давления, обеспечение клеток питательными веществами и сдерживание воспаления.
Второй «маркер часов» после мелатонина - кортизол, имеет максимальную секрецию во время бодрствования, причем его уровни снижаются в течение дня, в конечном итоге, достигая самой низкой точки секреции в первую треть ночи. Было показано, что паттерн секреции кортизола не зависит от времени пробуждения, качества, продолжительности сна и возраста. Реакция на пробуждение т.е. уровень кортизола (CAR) является одним из показателей биологической реактивности на стресс, который , в частности, исследовался для лучшего понимания стрессовых ситуаций у женщин во время беременности. CAR относится к приблизительно 50-75% -ному увеличению уровня кортизола - «гормона стресса». высвобождаемого осью HPA, которое происходит от пробуждения до примерно 30-45 минут после последнего и является мерой реактивности оси HPA. У женщин может быть более поздний пик секреции кортизола после пробуждения, чем у мужчин (45 минут), причем, уровни CAR могут быть независимыми от общей секреции кортизола в течение дня.
Выделение кортизола считается конечным продуктом активации оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) в ответ на стресс. Уровень кортизола в крови и слюне - важный маркер выраженности реакции на стресс, психических и метаболических расстройств.
Поскольку гиппокамп участвует в регулировании активности оси HPA, и исследования показали, что он играет роль в CAR, было выдвинуто предположение, что CAR может быть формой реакции биологического стресса, которая отражает ожидаемые индивидуальные потребности или стрессовые факторы для предстоящего дня. Стоит отметить, что типичная суточная картина кортизола характеризуется относительно большим снижением его суточных концентраций, которые происходят в течение 3 часов после пробуждения и после приема пищи в полдень.
Более высокий суточный объем кортизола, отражающий накопленную гормональную нагрузку, как правило, связан с недавним и продолжающимся стрессом; в то время как суточная картина имеет тенденцию лучше отражать способность HPA реагировать на стресс и поэтому связана с восприятием вызова и управляемостью события. Из-за различий между индивидами одно измерение кортизола в один момент времени имеет ограниченную интерпретирующую ценность. Аналогичным образом, измерение общей выработки кортизола и средних значений за 24 часа не точно отражает активность HPA, так как смешанные влияния могут привести к аберрантной активности оси. Двумя основными параметрами кортизола, которые учитывают суточный ритм исследования клинических результатов, являются CAR и наклон кортизола.
У пациентов с гиперкортизолемией первичных нарушений гомеостаза не наблюдалось, что отражалась на результатах адгезии тромбоцитов и агрегации, вызванной ADP и коллагеном.Также не было обнаружено связи между индексами PLT и параметрами гиперкортикозолемии.
Кортизол и тревожно-депрессивные расстройства
Повышенный уровень кортизола во втором и третьем триместрах связан с пренатальными депрессивными симптомами. Мета-анализ показал, что женщины с большой депрессией или тревожными расстройствами демонстрируют ослабленную реакцию в ответ на кортизоловый стресс, а повышенние кортизола часто предсказывало повышенную уязвимость к депрессии. Кроме того, одно исследование показало, что уровень кортизола является важным посредником между детской травмой и депрессивными симптомами. Одно из исследований показало, что у пациентов с депрессией наблюдается повышенный уровень кортизола и ослабленный иммунный ответ. Другое исследование также показало, что у пациентов с депрессией повышен уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов, которые могут дополнительно стимулировать ось HPA и кортизол. Разумным объяснением является то, что больные тревогой и депрессией часто сопровождаются и нарушениями сна, которые могут вызвать воспаление сосудов в определенной степени и затем привести к увеличению перекисей, свободных радикалов и глюкокортикоидов в организме, а также чрезмерной активации цитокинов и в конечном итоге перерасти в эндокринные нарушения.
Однако другие исследования придерживаются противоположной точки зрения. Pariante et al. графически описали взаимосвязь между гиперактивностью HPA-оси и депрессией как отношение «курица-яйцо», настаивая на том, что нарушение HPA-оси является фактором риска, предрасполагающим к развитию депрессии. Широко признанный потенциальный механизм был описан следующим образом. Ось HPA является основной системой стресса в организме человека, которая чувствительна как к острому, так и к хроническому стрессу. В качестве важного медиатора глюкокортикоид регулирует реакцию на стресс посредством регуляции отрицательной обратной связи оси HPA путем связывания с глюкокортикоидным рецептором (GR). При патологических состояниях нарушение GR-опосредованной системы отрицательной обратной связи HPA приводит к постоянной гиперактивности HPA и хронически высокому уровню глюкокортикоидов, что приводит к развитию депрессивных расстройств
Гипоталамо - гипофизарно-надпочечниковая ось и шизофрения
Пониженные уровни общего трийодтиронинина (ТТ3 ) и общего тироксина (ТТ4) и повышенные уровни АСTH и кортизола, по-видимому, связаны с симптомами шизофрении. . Хроническое рецидивирующее течение шизофрении может вызывать долгосрочные эффекты на свободный трийодтиронина ( FT3) и свободный тироксин (FT4), в то время как изменения функции щитовидной железы и надпочечников в результате психического расстройства различаются в зависимости от пола. Функция гипоталамо-гипофизарно-щитовидной оси (HPTA) в значительной степени связана с началом шизофрении, влияя на регуляцию эмоций и когнитивные функции.
Нейроэндокринные функции HPTA и HPAA участвуют в регуляции настроения, эмоций и когнитивного поведения при остром или хроническом стрессе. Снижение объема гипофиза при шизофрении, скорее всего, происходит за счет усиления регуляции стресса и снижения дистресса, вызванного психотическими симптомами. Например, клинически значимые колебания тиреоидных гормонов были обнаружены после операции по поводу синдрома Кушинга.
Пациенты с шизофренией могут самостоятельно регулировать уровень своих гормонов в HPTA и HPAA при хроническом стрессовом воздействии . Например, уровень свободного трийодтиронина (FT3) положительно связан с когнитивной функцией, тогда как кортизол (COR) реагирует на стресс. Что касается гормональных компонентов щитовидной железы, конъюгированный тироксин является формой хранения и транспорта гормона, а FT4 является активным компонентом. Общий тироксин (TT4) состоит из T4 и свободного тироксина (FT4), при этом только 0,02% циркулирующего гормона составляет FT4. Т4 подвергается экстратиреоидному преобразованию в Т3, который в три-четыре раза активнее, чем Т4. Следовательно, по сравнению с Т3, Т4 является более умеренной поправкой на общую функцию щитовидной железы.
Основная функция надпочечников, как известно, активизируется для повышения метаболизма и повышения возбудимости центральной и периферической нервной системы. Кроме того, йодтиронин-5'-дейодиназы II типа катализируют превращение Т4 в Т3 , а хроническое физиологическое повышение COR может привести к снижению Т3 за счет ингибирования этого фермента при шизофрении. У пациентов с недавним началом психоза наблюдались значительные половые различия, с притупленной реакцией кортизола на пробуждение у мужчин, но не у женщин, в то время как у пациентов мужского пола был обнаружен значительно более низкий уровень дегидроэпиандростерона сульфата (DHEA-S). Отношение COR к DHEA-S (C/D) может предсказать уровень здоровья пациентов . В области исполнительной функции COR предсказывает плохую работу когнитивных функций у мужчин больных шизофренией.
При стрессе уровни как АСTH, так и COR увеличиваются при шизофрении за счет зависимости от нервной регуляции, которая происходит быстрее, чем гуморальная регуляция.Периферическая гиперсекреция как FT4, так и COR может поддерживать возбудимость нервной системы. Взаимодействия щитовидной железы и адренергических клеток производят тепло, поддерживают температуру тела и координируют эмоциональную регуляцию. Повышенный уровень COR в острой фазе соответствует традиционным биомедицинским моделям развития шизофрении. Однако в фасцикулярных клетках надпочечников присутствует импульсный синтез COR, поэтому секреция регулируется не только АCTH, но и вазопрессином, секретируемым гипоталамусом , стрессом, экспрессией генов периферических часов и т.д
С точки зрения прогрессирования заболевания уровни FT3 и FT4 у пациентов с острой стадией выше, чем у пациентов с хронической формой. ( более низкий FT4 связан с использованием нейролептиков).
. С точки зрения молекулярной структуры половые гормоны и глюкокортикоиды относятся к нейростероидам. Например, мифепристон достигает своего антипрогестеронового эффекта, конкурируя за связывание с рецептором прогестерона, в то же время проявляя способность связываться с рецепторами глюкокортикоидов. В зависимости от концентрации этих гормонов неспецифические рецепторы могут вызывать различные биологические эффекты, что может лучше объяснить более высокую заболеваемость нейроэндокринными заболеваниями у женщин. В связи с особой сложностью при больших физиологических колебаниях уровня гормонов в менструальном цикле функциональное изучение половых гормонов было весьма ограничено в исследованиях шизофрении. Тяжесть симптомов связана с повышенным уровнем FT4 при шизофрении у мужчин , в то время как дисфункция щитовидной железы (ТSH, FT3 и FT4) связана с шизофренией, особенно у пациентов женского пола.
Добавить комментарий