Гипотезы шизофрении ( психоиммуннология )

            Сопоставив результаты иммунологических и иммунопатологических исследований шизофрении, можно обнаружить несколько подтверждений тому, что этиопатогенез шизофрении включает в себя инфекционные и аутоиммунные процессы. Последовательно выявляются специфические дисфункции иммунных подсистем, а также некоторые неспецифические маркеры активации иммунитета. Признаки воспаления, активация микроглии и астроглии, наблюдаемые в посмертных исследованиях мозга и исследованиях спинномозговой жидкости, дисфункция гематоэнцефалического барьера, повышенная ретровирусная активность, наличие антител к структурам мозга и нейротропным вирусам, повышение уровня цитокинов в спинномозговой жидкости перед психотическими эпизодами, признаки активации Т-клеток и пониженная способность к выработке цитокинов в периферической крови позволяют провести параллель между шизофренией и аутоиммунными или инфекционными заболеваниями. И хотя некоторые убедительные данные говорят сами за себя, непосредственные доказательства иммунного патогенеза шизофрении сегодня отсутствуют.  

 

Инфекционная гипотеза

           Если шизофренический психоз действительно развивается по причине какой-либо инфекции, необходимо найти этот инфекционный агент. Для этого нужно обследовать пациентов на наличие антител и антигенов. На данный момент ни один вирус (или бактерия) не признан возбудителем шизофрении. Чтобы доказать причастность к этому заболеванию какого-либо широко распространенного инфекционного агента, необходимо зафиксировать повышение уровня антител в динамике по времени, указывающее на наличие инфекционного процесса. По-видимому, показатели спинномозговой жидкости более надежны, так как периферические признаки инфекции не всегда свидетельствуют о том, что инфекционный процесс затрагивает ЦНС. В большинстве опубликованных исследований эти факторы не учитывались, и поэтому их результаты не могут служить доказательством наличия инфекционной патологии.

       Инфекции ЦНС, как правило, связаны с активацией микроглии и/или астроглии, которая напрямую или опосредованно выявляется в различных исследованиях шизофрении. Предполагается, что при инфекционном процессе, затрагивающем ЦНС, имеет место дисфункция гематоэнцефалического барьера; что и подтверждают результаты ряда исследований, которые, естественно, необходимо воспроизвести. Однако слабовыраженные инфекции необязательно вызывают заметные изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера.

      Если инфекционный процесс протекает только в ЦНС, то уровень белков острой фазы, вероятнее всего, не изменен. Поэтому сывороточные показатели этих белков информативны только в качестве дополнительных маркеров, дающих представление о состоянии иммунитета. Предполагается, что при инфекции ЦНС уровень иммуноцитов и маркеров активации провоспалительных иммунных клеток, таких как цитокины, повышен в спинномозговой жидкости; это подтверждается результатами нескольких исследований.

 

Аутоиммунная гипотеза

         Предполагается, что этиопатогенез шизофрении представляет собой  аутоиммунный процесс. Активация микроглии, выявленная в двух исследованиях, может быть вызвана аутоиммунной патологией, хотя активация микроглии представляет собой неспецифический маркер воспаления. При аутоиммунных заболеваниях мозга также наблюдаются признаки дисфункции гематоэнцефалического барьера с повышением его проницаемости. В настоящее время причина аутоиммунных заболеваний неизвестна. Согласно одной из гипотез, чужеродные белки запускают в организме иммунную реакцию, затем выработанные антитела дают перекрестную реакцию со специфическими белками организма.

      Предполагается, что при шизофрении антитела, дающие перекрестную реакцию, разрушают специфические структуры мозга. Поэтому изучение аутоантител к специфическим структурам мозга представляет собой важное научно-исследовательское направление. Однако опубликованные данные об этих антителах не подтверждены должным образом. По-видимому, целесообразнее сосредоточиться на изучении клеточных структур, а не топографических областей. После того как у больных шизофренией будут неоднократно обнаружены антитела к определенным клеточным структурам, необходимо определить их функциональную роль. 

       Если инфекционный процесс протекает только в ЦНС, то уровень белков острой фазы, вероятнее всего, будет не изменен. И хотя измерение количества иммуноцитов не поможет выявить аутоиммунную патологию, но лно может дать общее представление о функциональной способности иммунных клеток. Пониженная способность периферии вырабатывать цитокины первого типа ассоциирована с повышенным уровнем цитокинов в области воспаления; это явление неоднократно наблюдалось при шизофрении, а оно является характерным признаком аутоиммунной паталогии (Ganguli et.al.,., 1993; Kroemer, Martinez, 1991; Ruschen et.al, 1992).

 

Гипотеза нарушения соотношения активности Т-хелперов первого и второго типов

      Schwarz et.al.,. (2001) сформулировали гипотезу нарушения соотношения активности Т-хелперов первого и второго типов при шизофрении. Она основывается на том факте, что Т-лимфоциты делятся на две группы с относительно противоположными функциями. Действие Т-хелперов первого типа, главным образом, воспалительное; действие Т-хелперов второго типа в основном противовоспалительное. Результаты исследований свидетельствуют о пониженной активности Т-хелперов первого типа (пониженная выработка ИФН-гамма и ИЛ-2 ex vivo, повышенный уровень растворимого рецептора ИЛ-2 в сыворотке крови) и повышенной активности Т-хелперов второго типа (повышенные сывороточные концентрации IgE, ИЛ-6, антител к нескольким антигенам, повышенные уровни IgG и ИЛ-4 в спинномозговой жидкости) у психотических больных. Эти результаты указывают на возможный сдвиг активности Т-лимфоцитов при шизофрении в сторону Т-хелперов второго типа, особенно у пациентов с преобладанием негативной симптоматики и резистентностью к лечению. Однако несогласованные, и даже противоречивые, данные ставят под вопрос справедливость этой гипотезы.

        Для изучения шизофрении необходимо сформулировать хорошо обоснованные гипотезы и выйти за рамки простого скрининга. Передовые технологии для исследования клеточных культур и животных моделей позволят изучить иммунные подсистемы в заданных условиях и понять: какие механизмы характеризуют активацию микроглии и астроглии мозга при шизофрении; каким образом специфические антитела к структурам мозга влияют на функцию нейронов и глиальных клеток; наблюдается ли в мозге больных шизофренией специфическая ретровирусная активность; каким образом повышенная концентрация цитокинов в спинномозговой жидкости влияет на нейроны и глиальные клетки; какие молекулярные механизмы лежат в основе пониженной способности периферии вырабатывать цитокины при шизофрении. Углубив знания о функциональных взаимодействиях, происходящих на молекулярном уровне, и использовав подходящие животные модели,  ученые смогут интерпретировать косвенные показатели спинномозговой жидкости, крови или функциональной МРТ при шизофрении.

              Клинические исследования необходимо посвятить выявлению подгруппы пациентов с шизофренией, у которых имеют место иммунологические нарушения. Очевидно, что многие опубликованные исследования не включали в себя тщательное психопатологическое обследование. В одну выборку часто попадали пациенты в остром и хроническом состоянии, с психотической и остаточной симптоматикой, параноидной и дезорганизованной формой, шизофренией и шизоаффективным расстройством. Взаимосвязи между результатами психопатологических и иммунологических исследований не воспроизводились в должной мере. Возможно, психопатологической характеристики недостаточно для выделения специфических подтипов, поскольку  чтобы выявить фенотипы больных шизофренией с иммунопатологией, необходимо использовать усовершенствованные методы проведения нейропсихологических и электрофизиологических исследований, структурных и функциональных МРТ; а также оценить течение болезни и ответ на лечение. Исследование генных полиморфизмов иммунных модуляторов в связи с продуктами их транскрипции и трансляции могло бы помочь  изучить специфические подтипы и функциональную релевантность патогенеза шизофрении.

         По-видимому, целесообразнее изучать пациентов с первым эпизодом шизофрении или даже с продромальными симптомами, в дебюте заболевания , так как считается, что иммунопатология ярко выражена на ранней стадии болезни, возможно даже до манифестации клинических симптомов. Кроме того, изучение преимущественно пациентов с недавним началом заболевания позволяет уменьшить воздействие посторонних факторов, таких как прием психотропных препаратов, плохое питание и влияние больничной среды. Но так как шизофрения часто представляет собой хроническое заболевание, необходимо исследовать механизмы, вызывающие прогрессирующее ухудшение ( рецидивы и прогредиентное течение) ряда функций мозга и поддерживающие воспалительную патологию на протяжении всего ее течения.

 

 

 

Добавить отзыв