Для пациента и его родственников
В чем сходство гистологической картины при сравнительно тяжелых психических расстройствах? Что происходит с нейронами в пренатальном периоде нейроразвития?
Крупномасштабные исследования, проведенные с помощью, магнитно-резонансной томографии позволили детально изучить морфологии коры мозга человека, например, ее толщины и площади при различных психических расстройствах. Посмертные исследования показали, что существуют тонкие различия в клеточном составе коры головного мозга пациентов с разными психическими расстройствами (по сравнению с контрольной группой), такие как плотность нейронов и/или клеток нейроглии ( астроцитов, олигоденроцитов, микроглии) и степень разветвления дендритов. Так, была отмечена сравнительно меньшая толщина коры в височной области у больных при 6 расстройствах: с синдроме дефицита внимания и гиперактивности, расстройствах аутистического спектра, биполярном аффективном расстройстве, большом депрессивном расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве и шизофрении, причем, отчет когорт ENIGMA за 2019 год показал перекрестные корреляции между расстройствами (Radonjic N., et.al., 2019). Аналогичным образом, крупномасштабные исследования ассоциаций по всему геному (GWAS) выявляют общую генетическую архитектуру среди этих психических расстройств (Anttila V, et.al., 2018). Развитие коры головного мозга во время беременности - сложный процесс с высокой восприимчивостью к нарушениям. Предполагается, что риск психических расстройств увеличивается из-за нарушений в нормальном нейроразвитии плода. Исследования перекрестных расстройств GWAS синдрома дефицита внимания, аффективного расстройства, нервной анорексии, расстройств аутистического спектра, биполярного расстройства и шизофрении выявили гены, участвующие в регуляции нейроразвития в радиальной глии и интернейронах развивающегося новой коры (Schork AJ, et.al., 2019). Пренатальный (коэкспрессирующий) кластер обогащен в таких процессах нейроразвития, как аксоногенез/направление, развитие дендритов и, в общих чертах, распределением проекций нейронов. "Руководство аксоном" - это процесс, который направляет конусы роста для установления нейронных путей и корковых цепей (сетей).
Для врача
Какие клетки коры мозга наиболее уязвимы при основных психических расстройствах? Как сказывается повреждение пирамидальных клеток на контроле и интеграции информации в нейронах коры мозга? Что происходит с дендритами во время стресса? Что в большей степени влияет на возникновение психических расстройств нарушения в коре мозга обусловленные пренатальным или постнатальном периодах нейроразвития?
Виртуальная гистология выявила общие клеточно-специфические ассоциации между экспрессией генов ex vivo и групповыми различиями в толщине коры, полученными с помощью МРТ in vivo, в 34 регионах коры. Все 6 основных психических расстройств показали отрицательную связь с профилями экспрессии, специфичными для пирамидальных клеток CA1. Регионы с большими групповыми различиями в толщине коры являются регионами с большей экспрессией пирамидальных (подобных CA1) специфических генов в пределах нормативного человеческого мозга, что потенциально указывает на уязвимость этих регионов. При психических расстройствах особенно страдают пирамидальные клетки СА1 , которые имеют большие разветвления дендритов. Дендриты контролируют поток и интеграцию информации в нейронах и являются средой ( отвечают ) структурной пластичности в коре головного мозга. Ремоделирование дендритных отростков и дендритных шипиков наблюдалось в результате воздействия окружающей среды (стресс и сенсорное обогащение/депривация) и генетических факторов, действующих как в раннем, так и в более позднем возрасте (McEwen B., et.al., 2016). Изменения в морфологии дендритов, такие как уменьшение размера дендритного разветвления, были описаны в посмертных образцах пациентов с расстройствами аутистического спектра, биполярного аффективного расстройства, шизофрении, депресии и тревоге (Soetanto A, et.al., 2010). Ранние изменения в процессах нейроразвития делают определенные регионы и типы клеток (пирамидальные клетки и их дендриты) более уязвимыми и, более склонными к вовлечению в этиологию всех психических расстройств. Существуют генетические, молекулярные и гистологические доказательства, демонстрирующие нарушения синапсов и патологические изменения плотности и морфологии шипиков при психических расстройствах. Изменения в этих процессах, вероятно, влияют на структурную пластичность и последующее формирование сложных и адаптивных цепей нейронов. Как генетические, так и зависящие от опыта факторы играют роль в структурной пластичности на протяжении всей жизни, и суммирование этих факторов может увеличить или уменьшить риск развития психического расстройства. Эти структурные изменения (дендритные шипики) заметны в периоды созревания (детство и юность), совпадая с пиком заболеваемости психическими расстройствами (Paus T, et.al., 2008). Постнатальный кластер коэкспрессированных генов обогащен синаптической трансмиссии и регуляцией пластичности синапсов. Этот кластер генов указывает на пластичные морфологические изменения в коре головного мозга, которые могут частично отражать неблагоприятный опыт, общий для всех психических расстройств. Эта интерпретация согласуется с тем фактом, что в постнатальном периоде обогащено меньше вариантов генов, связанных с расстройствами, по сравнению с пренатальным кластером, что потенциально указывает на то, что постнатальные процессы связаны с экологическими, а не генетическими компонентами риска психических расстройств.
Для исследователя
Что общего в гистологической картине расстройств аустистического спектра, биполярного расстройства и шизофрении? Какие клетки коры мозга наиболее часто поражаются при основных психических расстройствах? Что подтвержадет "гипотезу двух ударов" в этиопатогенезе шизофрении?
Несмотря на то, что панель пирамидальных клеток CA1 обычно маркируется на основе источника этих клеток (регион CA1 гиппокампа), это не означает, что биологические процессы, вовлеченные в гены CA1, ограничиваются этим регионом; на самом деле, подобные молекулярные процессы присутствуют во всей коре головного мозга человека. Таким образом, можно интерпретировать функциональную значимость определенных генов при психических расстройствах, как связанных с различиями в толщине коры. Исследования, связывающие клеточно-специфические гены с "психиатрическими генами", ассоциированными с GWAS, показывают схожее обогащение пирамидальных клеток CA1 при расстройствах аутистического спектра,биполярном аффективном расстройстве и шизофрении (Bryois J, et.al., 2019). Наибольшие изменения при психических расстройствах выявляются в пирамидальных клетках CA1, астроцитах и микроглии. Набор генов пирамидальной клетки CA1 обогащен биологическими процессами, связанными с дендритным разветвлением,причем, обширное дендритное ветвление является ключевым морфологическим фенотипом пирамидальных нейронов (Patel Y, et.al., 2019). Сеть генов, коэкспрессируемых с пирамидальными генами CA1, связанными с профилем главного компонента 1 (PC1), включает в себя двух кластера: один активирутеся в пренатальный период, а другой — в постнатальный. С помощью биоинформатики были доказательства двух процессов, включающих развитие коры и ее функционирование. Основываясь на временном профиле можно сказать, что влияние этих процессов преобладает в пренатальной (пренатальный кластер) и постнатальной (постнатальный кластер) жизни соответственно. Возникновение этих двух кластеров в высокой степени совпадает с "гипотезой 2-х ударов" относительно этиологии психиатрических расстройств, особенно шизофрении (Patel Y., et.al., 2021). Веские доказательства в пользу участия белков руководства аксоном при психических расстройствах обнаружены при аутизме, где исследования экспрессии и GWAS сходятся на канонических белках руководства аксоном, таких как слиты, робос и семафорины, все из которых присутствуют в коэкспрессируемых генах PC1-CA1.
Литература
Anttila V, Bulik-Sullivan B, Finucane HK, et al.; Brainstorm Consortium . Analysis of shared heritability in common disorders of the brain. Science. 2018;360(6395):eaap8757.
Bryois J, Skene NG, Folkmann Hansen T, et al.. Genetic Identification of Cell Types Underlying Brain Complex Traits Yields Novel Insights Into the Etiology of Parkinson’s Disease. bioRxiv. 2019,1
McEwen BS, Nasca C, Gray JD. Stress effects on neuronal structure: hippocampus, amygdala, and prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology. 2016;41(1):3-23.
Patel Y, Shin J, Gowland PA, Pausova Z, Paus T; IMAGEN consortium . Maturation of the human cerebral cortex during adolescence: myelin or dendritic arbor?Cereb Cortex. 2019;29(8):3351-3362.
Patel Y., et.al. Virtual Histology of Cortical Thickness and Shared Neurobiology in 6 Psychiatric Disorders. Writing Committee for the Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, Autism Spectrum Disorder, Bipolar Disorder, Major Depressive Disorder, Obsessive-Compulsive Disorder, and Schizophrenia ENIGMA Working Groups. JAMA Psychiatry. 2021 Jan; 78(1): 112.
Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Why do many psychiatric disorders emerge during adolescence?Nat Rev Neurosci. 2008;9(12):947-957.
Radonjic NV, Hess JL, Rovira P, et al.. Structural brain imaging studies offer clues about the effects of the shared genetic etiology among neuropsychiatric disorders. bioRxiv. Published online October 17, 2019
Schork AJ, Won H, Appadurai V, et al.. A genome-wide association study of shared risk across psychiatric disorders implicates gene regulation during fetal neurodevelopment. Nat Neurosci. 2019;22(3):353-361.
Soetanto A, Wilson RS, Talbot K, et al.. Association of anxiety and depression with microtubule-associated protein 2- and synaptopodin-immunolabeled dendrite and spine densities in hippocampal CA3 of older humans. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(5):448-457
Добавить комментарий