Растет понимание того, что аберрантная функция GLIA является основным фактором психических и неврологических расстройств. Поскольку усилия по поиску лекарств начинают сосредотачиваться на мишенях, связанных с глией, ключевой пробел в знаниях заключается в наличии проверенных биомаркеров, помогающих определить, какие пациенты страдают от дисфункции глиальных клеток или кто может лучше всего отреагировать, воздействуя на механизмы, связанные с глией. Многие биомаркеры патологии ЦНС связаны с анализом функции глиальных клеток и/или реакции на повреждение. Каждый основной подтип глии (олигодендроглия, астроглия и микроглия) связан с рядом важных и полезных биомаркеров. Некоторые факторы, продуцируемые глией, такие как цитокины, хемокины и микровезикулы, проникают в периферические компартменты и измеряются в спинномозговой жидкости или крови (сыворотке/плазме). Важно понимать, что периферические иммунные клетки и ткани продуцируют многие из тех же химических сигналов, что и микроглия, включая, например, цитокины, которые могут скрывать происхождение этих сигналов. Более прямым способом измерения глиальных фенотипов являются методы визуализации, такие как позитронно - эмиссионной томографии (PET) .
Специфические функции и свойства каждого типа глиальных клеток обеспечивают широкий спектр способов использования того, как эти клетки реагируют или участвуют в патогенезе заболевания в контексте биомаркеров. Глиальные клетки влияют на многочисленные функции в ЦНС, от определения скорости проведения потенциала действия до модуляции кровотока и регулирования концентрации нейротрансмиттеров в синапсе. Таким образом, биология глии вносит свой вклад во многие используемые в настоящее время биомаркеры общей функции ЦНС. Сюда входят различные химические и физиологические сигналы, а также сигналы, полученные при магнитно-резонансной томографии (МРТ, MRI) и спектроскопии (МРС, MRS). Кроме того, каждый глиальный подтип также имеет отличный профиль экспрессии генов, уникальный протеом и специфические реакции типа клеток на повреждение и заболевание ЦНС. Когда молекулы, экспрессируемые или синтезируемые глией, высвобождаются во внеклеточное пространство, они могут быть обнаружены в ЦСЖ (CSF) или сыворотке и служат как диагностическими, так и/или биомаркерами активности заболевания, относящимися к специфическому ответу глиальных клеток.
Олигодентроциты и миелин
Олигодендроциты образуют миелиновые оболочки вокруг аксонов ЦНС. В то время как большая часть миелина расположена в областях белого вещества ЦНС, клеточные тела олигодендроцитов наблюдаются по всей ЦНС. Уникальная миелинобразующая функция олигодендроцитов десятилетиями использовалась в качестве биомаркера заболеваний ЦНС с доказанной клинической полезностью. Полностью функционирующий миелин необходим для нормального проведения потенциалов действия. Конкретные сенсорные стимулы (визуальные, слуховые и соматосенсорные) будут генерировать составной потенциал действия, который можно измерить с помощью поверхностных электродов. Паттерн активности, обнаруживаемый электродом, называется «вызванным потенциалом». Когда функция миелина нарушена, скорость, с которой вызванный потенциал достигает электрода, уменьшается. Вызванные потенциальные аномалии были одним из первых биомаркеров патологии белого вещества, используемых для диагностики рассеянного склероза (MS), демиелинизирующих заболеваний зрительного нерва и для оценки тяжести аноксического поражения головного мозга. Совсем недавно МРТ для визуализации областей дегенерации и/или нарушения гематоэнцефалического барьера (МРТ с контрастом гадолиния) была наиболее часто используемым методом для измерения биомаркеров заболевания или повреждения белого вещества. Стандартная структурная МРТ часто используется для измерения атрофии белого вещества, отека или потери миелина при широком спектре заболеваний ЦНС, от аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз и новообразования, до генетических нарушений образования миелина в дополнение ко всем формам острого повреждения ЦНС. Кроме того, появились методы оценки развития и поддержания нейронных цепей (трактография) с использованием диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии (DTI). Подходы DTI используют специфическую структуру белого вещества, где диффузия молекул воды направленно ограничена организацией путей аксонов относительно серого вещества, где направление диффузии более случайно. Биология миелина способствует этой особенности белого вещества, поскольку миелин состоит из гидрофобных макромолекул, которые существенно ограничивают диффузию. Кроме того, специфические свойства миелина также могут быть использованы для дифференциации миелинового компартмента от аксонов и других элементов в белом веществе с использованием ряда инновационных методов, включая визуализацию тензора диффузии, взвешенной по миелиновой воде, измерения водной фракции миелина (MWF) и более прагматичная оценка MWF с использованием метода, называемого многокомпонентным управляемым равновесным одноимпульсным наблюдением T1 и T2. Оба подхода к измерению MWF основаны на дифференциальных сигнатурах магнитного резонанса для молекул воды во внутри- и внеклеточном пространстве по сравнению с молекулами воды, относительно «захваченными» внутри миелиновой оболочки. Эти новые подходы, вероятно, позволят расширить использование МРТ в качестве биомаркера как нарушений белого вещества, так и дисфункции олигодендроцитов в будущем.
В дополнение к МРТ в качестве подхода к измерению изменений миелина как биомаркера нарушений, связанных с дегенерацией миелина, некоторые предложили использовать подходы ПЭТ для количественных измерений миелина. ПЭТ включает введение радиоактивного лиганда, который специфически связывается с рассматриваемым компартментом, а затем использование компьютерной томографии для визуализации и количественного определения испускаемых частиц. ПЭТ для измерения миелина изучали с использованием соединений с радиоактивной меткой, которые связывают белки миелина, включая N-метил-4,4-диаминостильбенс (MeDAS), который связывается с основным белком миелина. ПЭТ MeDAS до сих пор применялась только в доклинических моделях демиелинизации но может стать будущим подходом для оценки ответа на терапию, направленную на восстановление миелина.
Нарушения, влияющие на миелин, полученный из олигодендроцитов, также можно оценить с помощью MRS. Миелин состоит примерно на 20% из белка и на 80% из липидов. Липидный компонент включает холестерин, гликосфинголипиды и ~40% фосфолипидов, преимущественно фосфатидилхолин. Изменения амплитуды спектральных пиков липидных компонентов миелина служат биомаркером дегенерации миелина. MRS, демонстрирующий снижение пиков нейтральных липидов и увеличение пиков холина из-за деградации фосфатидилхолина, часто наблюдается при демиелинизирующих заболеваниях. Кроме того, в областях активной демиелинизации имеются доказательства повышенной концентрации глутамата с помощью MRS ( Srinivasan et al., 2005 ), возможно, из-за нарушения захвата глутамата поврежденными олигодендроцитами.
Белки миелина также могут быть биомаркерами повреждения и дегенерации миелина. Например, основной белок миелина был обнаружен в спинномозговой жидкости пациентов, перенесших ишемический инсульт ( Hjalmarsson et al., 2014 ), черепно-мозговую травму (ЧМТ; Su et al., 2012 ) и первый клинический эпизод аутоиммунной демиелинизации.
Добавить комментарий