Роль глутаматергической дисфункции в психических расстройствах хорошо известна, и рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) привлекают исследователей из-за их широкого коркового и подкоркового распределения, локализации на гамкергических интернейронах и пирамидных клетках, а также ключевой роли в регуляции нейропластичности, когнитивных функций, эпилепсии, настроения , двигательной активности и поведения в целом. Кроме того, кетамин - блокатор NMDA-каналов, вызывает интерес как быстродействующий антидепрессант, который метаболизируется до (2S,6S;2R,6R)-гидроксиноркетамина, который активирует AMPA-рецепторы и вызывает mTOR- и BDNF-зависимое усиление разветвления дендритов в дофаминергических нейронах.
Глутаматная активация рецептора NMDA требует одновременного связывания глицина или, преимущественно в префронтальной коре , D-серина в модуляторном участке глицина. Таким образом, фармакологическая модуляция глицинового сайта имеет приоритетное значение для восстановления гипофункции путем прямого агонизма, ингибирования ферментов, регулирующих метаболизм серина, или увеличения синаптического глицина путем ингибирования переносчиков глицина. Хотя глицин и D-серин были подробно охарактеризованы, оказалось очень трудно генерировать низкомолекулярные положительные модуляторы глицинового сайта. В последнее время частичные агонисты GLYX-13 (рапастинел) и (2S, 3R)-3-гидрокси-2-((R)-5-изобутирил-1-оксо-2,5-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)бутанамид) NYX-2925 усиливают LTP гиппокампа и когнитивные функции у грызунов. Несмотря на то, что циклический имидазолинон - S18841 не был разработан для клиники , этот частичный агонист глицинового сайта является очень полезным лигандом для использования параллельно с прототипом частичного агониста D-циклосерина для определения функциональной роли модулирующего сайта глицина и установления лежащих в его основе потенциально полезных терапевтических эффектов. Этот подход был поддержан текущими выводами о том, что в отличие от других протестированных агентов, S18841 не вызывал значительного повышения уровня глицина в микродиализате, что делает его особенно информативным агентом для изучения влияния частичного агонизма в участке глицина на когнитивную функцию..
Гипофункция рецептора NMDA вовлечена в патогенез шизофрении . Кроме того, повышенные уровни эндогенных антагонистов рецепторов NMDA - N-ацетиласпартилглутамата (NAAG) и кинуренат, продуцируются в коре головного мозга и гиппокампе вместе со снижением уровня D-серина в плазме , истощение последних коррелирует с выраженностью негативных симптомов . Генетические и функциональные исследования предполагают, что изменения в ферменте, ограничивающем скорость синтеза D-серина - D-серинрацемазе и основном метаболизирующем ферменте D-аминооксидазы, особенно в префронтальной коре (PFC), могут способствовать гипофункции NMDA-рецепторов при шизофрении . D-циклосерин и частичный агонист тетрапептида глицина - GLIX-13, улучшают социальное поведение у мышей, моделирующих расстройства аутистического спектра , а D-циклосерин смягчает тревожность, социальные и голосовые изменения коммуникации у крыс с вальпроевой моделью аутизма, а также ослабление стереотипного поведения у 20 молодых пациентов с аутизмом.
Более 70 плацебо-контролируемых клинических испытаний с соединениями модуляторного участка глицина (включая глицин, D-серин, D-циклосерин и бензоат натрия), часто назначаемыми в качестве дополнения к нейролептикам, показали непостоянное и в лучшем случае умеренное улучшение негативных симптомов или когнитивных областей . Такие противоречивые результаты могут быть связаны с колоколообразным эффектом доза-ответ; десенсибилизация при длительном введении агонистов глицина или мускариновое действие нейролептиков, препятствующее любому улучшению когнитивных функций или изменение фармакологического эффекта используемых агонистов глицина, частичных агонистов и ингибиторов GlyT1. Для сравнения, другой недавний метаанализ показал, что модуляторы NMDA (глицин и D-серин) более эффективны, чем амисульпирид, рисперидон и оланзапин, в уменьшении негативных симптомов у подростков с клинически высоким риском развития психоза . Таким образом, такие препараты могут иметь потенциальное применение для предотвращения перехода субъектов сверхвысокого риска в полномасштабный психоз и шизофрению . Они также требуют дальнейшего изучения в качестве лечения расстройств аутистического спектра.
Ингибиторы GlyT1, такие как саркозин ( ORG25935 ) и битпертин (RG1678), увеличивают NMDA-рецептор-зависимую LTP гиппокампа и ослабляют PCP-индуцированную гиперреактивность к d-амфетамину в моделях на грызунах . Несколько исследований также продемонстрировали влияние ингибиторов GlyT1 на поведение на животных моделях психических расстройств. Ингибитор GlyT1, ALX-5407, увеличивал преимпульсное ингибирование акустического вздрагивания (PPI) у мышей DAB/2 с естественным низким PPI , ASP2535 обращал неонатальное вызванное фенциклидином нарушение NOR и ORG25935.обратил вспять дефицит внимания, наблюдаемый в непрерывной задаче с 5 вариантами выбора в модели гипоморфного белка 4 фактора транскрипции у мышей с биполярным расстройством и шизофренией. Кроме того, битпертин продемонстрировал первоначальные перспективы в отношении негативных симптомов в исследованиях фазы II. Хотя клинические исследования фазы II/III были разочаровывающими, недавние дополнительные испытания ингибитора оксидазы D-аминокислот - бензоата натрия с ингибитором GlyT1 - саркозином, улучшили когнитивное и глобальное функционирование у пациентов с шизофренией, поэтому клиническая оценка препаратов, усиливающих активность NMDA-рецепторов, остается актуальной.
И глицин, и ингибиторы GlyT1 специфически повышают уровень глицина в PFC, в то время как D-серин и, в меньшей степени, D-циклосерин повышают уровни D-серина, тогда как S18841 не влияет ни на одну из аминокислот. Примечательно, что дозы битпертина, достигающие высокой оккупации GlyT1 у людей, также повышали уровень глицина в спинномозговой жидкости, что свидетельствует о трансляционной релевантности исследований микродиализа на крысах. Оба ORG24598 и саркозин специфически повышали уровень глицина, не влияя на D-серин, другие аминокислоты или ацетилхолин, что могло способствовать их когнитивным эффектам. Единственным другим изменением было умеренное увеличение дофамина под действием саркозина. Эти наблюдения важны, поскольку, насколько нам известно, это первая всесторонняя нейрохимическая характеристика саркозина, несмотря на его широкое использование в качестве специфического «ингибитора GlyT1» и вспомогательного средства у пациентов с шизофренией.
Плохая трансляция может быть результатом десенсибилизации глицинового сайта, как это наблюдается при повторном приеме D-циклосерина , что приводит к интернализации рецептора NMDA , чего может не произойти при остром введении, используемом в большинстве исследований на животных. Полные и частичные агонисты глицина, по-видимому, имеют различное сродство к разным составам субъединиц рецепторов NMDA, обнаруживаемых в пре- и постсинаптических участках коры, что может повлиять на их относительную клиническую эффективность. Кроме того, антипсихотики с мускариновым антагонизмом, такие как клозапин и другие атипичные антипсихотики , могут препятствовать способности агонистов глициновых участков способствовать ослаблению симптомов психических расстройств, препятствуя любым прокогнитивным действиям. Интересно, что D-серин, D-циклосерин и бензоат натрия ослабляют индуцированную галоперидолом брадикинезию у крыс за счет увеличения высвобождения дофамина в нигростриарной области, что позволяет предположить, что они могут также уменьшать индуцированные антипсихотическими препаратами экстрапирамидные побочные эффекты.
Добавить комментарий