Глутамат

 Глутамат является незаменимой дикарбоновой аминокислотой, примерно его  треть  синтезируется из глюкозы, а точнее из  α-кетоглутарата – промежуточного соединения цикла трикарбоновых кислот и трансаминирования с GABA. 

    Большая часть глутамата, как в нервной системе, так и лимфоцитах синтезируется в процессе цикла глутамат-глутамин посредством каталитического действия глутаминазы, дезамидирующей глутамин, а глутаматдегидрогеназа (GDH) и глатуматдекарбоксилаза катализируют деградацию глутамата. Вариант синтеза глутамата наблюдается в пресинаптических нейронах или глиальных клетках центрального и периферического отделов нервной системы. 

     Нарушение регуляции метаболизма глутамина-глутамата наблюдалось при раке, как следствие усиления гликолиза, известного как «эффект Варбурга» ( Warburg O., 1956). Глутамин служит в этом процессе источником углерода для дальнейших анаболических путей. Транскрипционные и посттрансляционные модификации ферментов, контролирующих метаболизм глутамина-глутамата, могут при некоторых типах рака приводить к «зависимости от глутамина», рассматриваемого сегодня, как новая терапевтическая мишень

      Глутамат (Glu) играет плейотропную роль в качестве метаболической молекулы, нейротрансмиттера в нервной системе, сигнального агента в периферических тканях и преобразователя болевого сигнала.   

      В центральной нервной системе (CNS) глутамат считается распространенной возбуждающей аминокислотой, присутствующей во всех нейронах. 

       Глутамат поступает в CNS через высокоаффинную энергозависимую активную транспортную систему. В CNS млекопитающих есть пять транспортеров глутамата. Два из них обнаруживаются в глие (глиальный глутамат и аспартатный транспортер- GLAST) и глиальный глутаматный транспортер (GLT), а три находятся в нейронах (возбуждающий аминокислотный носитель 1- EAAC1, возбуждающие аминокислотные транспортеры-4 и 5. 

      Глутамат действует через метаботропные или ионотропные глутаматные рецепторы. Первые рецепторы: глутамат-7 (mGluR7) и глутамат -8 (mGluR8) расположены в пресинаптической сетке, mGluR2 и mGluR3 на предконцевом аксоне, а mGluR1 / mGluR5 на перисинаптической глие и астроцитах .

     Альтернативно, Glu включает три постсинаптических ионотропных рецептора, названных в честь их агонистов: N-метил-D-аспартат (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота (AMPA) и каинат. Влияние активности глутамата на рецептор каината в пресинаптическом нейроне считается ингибирующим, так как здесь наблюдается ослабление глутаматергическй передаче в гиппокампе . 

    Транспортеры Glu и рецепторы, включая метаботропные рецепторы mGluR1 и mGluR5, ионотропные рецепторы AMPA и каинат, также экспрессируются на иммунных клетках, в первую очередь, лимфоцитах, в частности, NMDA-рецепторы  обнаруживаются на лимфоцитах и ​​активируются после их активации. 

     Токсичность глутамата ( эксайтотоксичность) связана с ишемическим каскадом, обусловленным, например, повреждением спинного мозга, рассеянным склерозом, инсультом, черепно-мозговой травмой, болезнями Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона  и боковым амиотрофическиим склерозом. При аутоиммунном энцефалите блокирование глутаматкарбоксипептидазы II снижало уровень воспаления. 

      Антагонисты рецептора AMPA сегодня используются для лечения эпилепсии, а агонисты глутамата (конвульсанты), например, ламотриджин  - при психозах, Кроме того, модификация рецепторов этого медиатора представляется перспективной стратегией контроля воспаления при аутоиммунном заболевании. 

Токсичность глутамата и ее устранение

     Токсичность глутамата известна своей ролью во вторичных повреждениях головного мозга после острых и хронических инсультов головного мозга. Следовательно, жесткое регулирование концентрации глутамата в мозге имеет жизненно важное значение для предотвращения нейродегенеративных эффектов избытка глутамата . Некоторые авторы продемонстрировали эффективность гемодиализа и перитонеального диализа в снижении уровня глутамата в крови.

    В литературе описаны различные попытки безопасного снижения уровня глутамата в головном мозге. В то время как антагонисты рецепторов N -метил-D-аспартата (NMDA) первоначально продемонстрировали многообещающие нейропротекции на животных моделях ( McCulloch G., 1992; Lee J., et al., 1999), исследования с антагонистами астроцитарных и глиальных рецепторов глутамата не смогли продемонстрировать клиническую эффективность этих средств в клинической практике у человека (Ikonomidou C, Turski L., 2002).  

    Другой потенциальный терапевтический метод заключается в использовании известных транспортеров глутамата в капиллярах головного мозга, которые позволяют удалять глутамат из мозга в кровь.  Было показано, что поглотители глутамата в крови, такие как оксалоацетат, пируват, глутамат-оксалоацетат-трансаминаза (GOT) и глутамат-пируват-трансаминаза (GPT), снижают концентрацию глутамата в крови, тем самым увеличивая движущую силу мозга к оттоку глутамата из крови и впоследствии уменьшая его эксайтотоксичность ( Gottlieb M., et al. 2003). Однако, все исследования с моделями черепно-мозговой травмы , инсульта показали, что «терапевтическое окно» поглотителей глутамата очень короткое, от 30 до 60 минут, и неэффективно через 120 минут. Поглотители глутамата также обладают потенциалом системной токсичности с побочными эффектами и фармакокинетическими свойствами, которые могут ограничивать их использование в клинической практике.

    Потенциальный терапевтический метод, который показал большие перспективы в снижении концентрации глутамата в крови и, следовательно, в мозге, - это экстракорпоральные методы, при которых глутамат фильтруется из крови и окончательно удаляется. Экстракорпоральные методы хорошо зарекомендовали себя и широко применяются при фильтрации различных веществ из крови. Эти методы могут снижать уровень глутамата в мозге аналогично тому, что наблюдается при лечении фармакологическими поглотителями глутамата в крови, с преимуществом предотвращения системных эффектов этих средств в крови.

Глутамат и мигрень

   Глутамат, вырабатываемый вне человеческого организма, наиболее известен как «глутамат натрия» (MSG), является натриевой солью глутаминовой кислоты. MSG - это хорошо известная пищевая добавка и усилитель вкуса, которая более 100 лет используется в азиатской кухне из-за вкуса, который она придает пище.

   Считается, что связывание MSG со специфическим метаботропным рецептором глутамата, отличным от рецепторов сладкого, соленого, кислого и горького, является причиной этого "пятого" вкусового ощущения.  Помимо того, что синтезируется в качестве пищевой добавки, MSG также встречается в естественных условиях в некоторых пищевых продуктах, таких как помидоры и сыр, в довольно высоких уровнях. Организм человека предпочитает использовать L-глутаминовую кислоту, которая является естественной преобладающей формой глутамата. Вторая форма глутаминовой кислоты, D-энантиомерная форма D-глутаминовой кислоты, встречается в природе только в клеточных стенках некоторых бактерий. Изготовленный / обработанный MSG обычно содержит L-глутаминовую кислоту в дополнение к D-энантиомеру D-глутаминовой кислоте и смеси примесей пироглутаминовой кислоты, моно- и дихлорпропанолов и гетероциклических аминов. Необходимы дальнейшие исследования, касающиеся влияния метаболизма D-аминокислот на нормальный метаболизм L-аминокислот, поскольку некоторые исследования показали, что, когда D-глутамат вводят мышам в больших дозах, он может подавлять иммунологическую активность.

    Ранние сообщения утверждали, что MSG может быть причиной головной боли, и Альфред Скопп в 1991 году опубликовал исследование «MSG и головная боль, вызванная гидролизованным растительным белком: обзор и тематические исследования».  Согласно этому исследованию, MSG, тирамин и аспартам оказались триггерами мигрени у восприимчивых людей. Это наблюдение подтверждается обсуждением в опубликованной литературе синдрома китайского ресторана (CRS), который теперь более известен как симптомокомплекс MSG.  Симпомокомплекс  MSG относится к триаде симптомов, впервые зафиксированной в 1968 году после приема китайской пищи. Испытываемые симптомы были описаны как «онемение в задней части шеи и рук, постепенно распространяющееся на руки и спину, общая слабость, и учащенное сердцебиение », и считалось, что это вызвано употреблением пищи, богатой глютаматом натрия, в частности китайской кухни. 

    Было показано, что MSG, вводимый внутривенно крысам, повышает концентрацию глутамата в мышечной ткани путем активации рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA).  Также было показано, что повышенные концентрации глутамата в тканях способствуют появлению  боли и изменению чувствительности при определенных состояниях мышечно боли.  В одном  исследовании сообщалось о значительном усилении симптомов головной боли и чувствительности перикраниальных мышц у участников эксперимента после приема MSG, а также повышения систолического артериального давления. Отмечено, что субъекты, потребляющие глутамат натрия, имели более высокий системный уровень глутамата, и именно поэтому участники чаще страдали от головной боли , которая  сопровождалась повышением  чувствительности мышц , в частности, жевательной мышцы.

   Глутамат, подобно серотонину и дофамину, является важным нейротрансмиттером в CNS, который обеспечивает быструю возбуждающую синаптическую нейротрансмиссию через ионотропные и метаботропные рецепторы. Глутаматергические рецепторы являются молекулярными медиаторами, через которые действует глутамат, и обнаруживаются в тригеминоваскулярной системе и ее структурах. Глутамат хранится внутриклеточно внутри синаптических везикул, где его концентрация может достигать 100 миллимоляр, и он неактивен до тех пор, пока не попадет в синапс. Считается, что глутамат необходим  для активации тригеминоваскулярной системы и центральной сенсибилизации , является субстратом для различных ферментов в глутаматергических синапсах и находится на пересечении метаболических путей, выступая в качестве предшественника ингибирующего нейротрансмиттера GABA, а также  принимает участие в энергетическом метаболизме мозга и гомеостазе азота.

    При  мигрени глутаматергическая система нарушена, что проявляется в виде повышенной возбудимости нейронов. Рецепторы глутамата регулируют чувство в механизмах мигрени, а модулирующая глутамат терапия показала здесь результаты при терапии. Глутаматергическая система у пациентов с мигренью может быть нарушена вследствие полиморфизма в генах, которые регулируют передачу глутаматергических сигналов.  В настоящее время существуют только доказательства того, что ген GRIA3 является рецептором АМРА, но не ясно, есть ли еще полиморфизмы в этих или других генах, которые необходимо идентифицировать. По-видимому,  мигрени есть склонность к генетически нарушенной глутаматергической нейротрансмиссии.

Влияние глутамата на клетки крови 

Эритроциты

    Глутатион (GSH) играет центральную роль в восстановлении окислительного повреждения эритроцитов. Изменения уровня глутатиона связаны с различными заболеваниями человека, включая серповидно-клеточную и гемолитическую анемию и легочную гипертензию (Wu G., et al. 2004). 

    Было продемонстрировано, что внеклеточные везикулы, полученные из эритроцитов, выделенные от пациентов с болезнью Паркинсона, имеют повышенные уровни токсичного олигомерного α-синонуклеина по сравнению с таковыми у здоровых людей ( Sheng L., et.al., 2020).  Эти внеклеточные везикулы накапливаются в концевых ножках астроцитов, компоненте гемато-энцефалического барьера. где они нарушают поглощение глутамата, вероятно, посредством взаимодействия между возбуждающим переносчиком аминокислот 2 (EAAT2) и олигомерным α-синонуклеином.

    Несмотря на то, что все ферменты, необходимые для синтеза глутатиона из входящих в его состав аминокислот (глутамат, цистеин, глицин), присутствуют в эритроцитах (Majerus P., et al. , 1971), мембрана эритроцитов практически непроницаема для глутамата (Sass M., 1968). 

    Таким образом, эритроциты человека нуждаются в постоянном поступлении глутамата для поддержки синтеза глутатиона, но не могут транспортировать эту аминокислоту через свою клеточную мембрану. Следовательно, эритроциты полагаются на биосинтез глутамата de novo из α-кетоглутарата и глутамина для поддержания внутриклеточных уровней глутамата. Биосинтез глутамата в эритроцитах катализируется тремя ферментами: аланинаминотрансферазой (АLТ), аспартатаминотрансферазой (АSТ) и глутаминаминогидролазой (GА). Считается, что последняя вносит основной вклад в биосинтез глутамата эритроцитов.

   Примерно 1% глюкозы, потребляемой эритроцитами, инкубированными в среде, не содержащей аминокислот, расходуется на выработку аланина de novo (Lewis I., et al. 2009). Поскольку АLТ является единственным ферментом для синтеза аланина в эритроцитах, этот результат свидетельствует о том, что активность АLТ может оказывать значительное влияние на стабильные уровни глутамата. 

    Понимание относительного вклада каждого пути биосинтеза имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения серповидно-клеточной анемии, гемолитической анемии, легочной гипертензии и других заболеваний, связанных с глутатионом. J. Ellinger et.al. (2011)  показали, что до 89% пула глутамата эритроцитов может быть получено из АLТ и что глутамат, полученный из этого фермента, впоследствии используется для синтеза глутатиона.

      Представляет интерес прямая корреляция уровней Glu в плазме с величиной ферментов печени AST и ALT. Уровни этих ферментов и , следовательно, Glu в плазме отрицательно коррелируют с функциями памяти. Уровни AST и ALT - фактор, определяющий вербальную, общую память и отсроченное вспоминание, причем, AST  дополнительно определяет и зрительную память .

     Одним из механизмов, с помощью которого Glu влияет на функцию памяти, - это глутаматергическая индукция долгосрочной потенциации (LTP) синаптической силы путем полной активации кальций / кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII) 

    AST и ALT катализируют трансаминирование из аспартата или аланина в глутамат и является важным положительным регулятором уровня глутамата в тканях.

     Уровни Glu в периферической крови положительно коррелируют с концентрацией Glu в спинномозговой жидкости (CSF). В моделях на грызунах системное введение глутамата натрия (MSG) вызывает распад гемато-энцефалического барьера за счет гипертонического эффекта.

     Биологическое значение высокой активности AST неясно. Хотя мембраны эритроцитов практически непроницаемы для аспартата (Fincham et al. , 1987; Maede et al. , 1983), внутриклеточный механизм превращения аспартата в глутамат почти в 13 раз эффективнее, чем АLТ. Поскольку в зрелых эритроцитах отсутствуют ферменты, необходимые для синтеза оксалоацетата, присутствие АSТ нельзя объяснить биосинтезом аспартата. Одним из возможных объяснений присутствия AST является то, что этот фермент является наследием развития ретикулоцитов, которые синтезируют оксалоацетат как часть цикла трикарбоновых кислот (Gasko O., Danon D., 1972).

      Глутамат увеличивает количество эритроцитов (RBC), но уменьшает относительное содержание гемоглобина в этих клетках крови ( MCH, MCHC).

Лейкоциты

    При приеме глутамата в CBC фиксировалось снижение N, E, B, особенно, M, но отмечалось повышение WBC, в первую очередь L. О снижении активности GDH в лейкоцитах сообщалось у пациентов со спиноцеребеллярной атаксией и экстрапирамидными синдромами.

Нейтрофилы

    Нейтрофилы могут усилить повреждение нейронов путем высвобождения нейротоксического глутамата. Высвобождение Glu в реальном времени нейтрофилами человека можно определить с помощью ферментативных биосенсоров. И глутамат, и коагонист NMDAR - d-серин быстро высвобождаются нейтрофилами в ответ на бактериальную и PMA - (прямая протеинкиназа С - форбол-12-миристат-13-ацетатиндуцированная активация). 

   Фармакологическая блокада NMDAR уменьшает, как аутокринное высвобождение глутамата, d-серина, так и респираторный взрыв за счет активированных первичных нейтрофилов.  Фармакологическая блокада субъединицы NMDAR GluN2B снижает первичную активацию нейтрофилов человека, вызванную Pseudomonas fluorescens.

   Прием пищевых добавок содержащих глутамат также способствует увеличению веса. 

        Высокоспецифичный низкомолекулярный ингибитор ZL006, который ограничивает опосредованное NMDAR повреждение нейронов, также снижает кислородные радикалы  (ROS) активированными нейтрофилами в мышиной модели перитонита, отцепляя субъединицу NMDAR GluN2B от ее белка-каркаса, белка постсинаптической плотности-95 (PSD-95).  Генетическая абляция PSD-95 снижает выработку ROS активированными нейтрофилами.  Эти данные позволяют предположить, что выделение глутамата активированными нейтрофилами увеличивает выработку ROS аутокринным путем посредством воздействия на NMDAR, экспрессируемого этими клетками. 

      Истощение нейтрофилов улучшает течение неврологических заболеваний, особенно, при инфекции, сепсисе / черепно-мозговой травме.

      Нейтрофилы могут усилить повреждение нейронов путем высвобождения нейротоксических эффектов глутамата, активирующего внутриклеточную протеинкиназу-С (РКС) и нейрональную NADH -оксидазу, что приводит к образованию супероксида.

     NADH - оксидаза не только способствует образованию супероксида при нейровоспалении, но и нейродегенерации, активируя целый ряд иммунных клеток.  Активированные иммунные клетки, включая миелоидные клетки  также выделяют глутамат. Поскольку врожденный иммунитет непосредственно участвует в деградации нейронов после травмы и инфекции, иммунные клетки могут непосредственно способствовать повышению уровня глутамата. 

   Исследования экспрессии генов в нейтрофилах указывают на изменения в NMDAR после системного воспаления, вызванного травмой.  Однако уровень глутамата в крови значительно выше (~ 60 мкМ), чем уровни, фиксируемые в мозге (0,2–20 мкМ) и не активирует нейтрофилы в отсутствие молекулярных паттернов, связанных с опасностью или патогеном. Если глутамат вносит вклад в активацию нейтрофилов через NMDAR, то, вероятно, активация PKC увеличивает вероятность открытия канала NMDA за счет уменьшения напряжения-зависимого блока Mg 2+ каналов NMDA-рецепторов, как показали исследования на нейронах.

     Глутамат является метаболическим предшественником главного ингибиторного нейромедиатора GABA, который через рецептор GABA-A играет хорошо установленную роль в модулировании функции макрофагов.  Глутамат может также вносить свой вклад в некоторые аспекты функции нейтрофилов посредством активации комплексов, образованных NMDAR и ассоциированными белками каркаса. Нейтрофильная NMDAR-опосредованная трансмиссия сигналов повторяет многие аспекты нейрональной биологии NMDAR

    Общий анестетик изофлуран, который подавляет активность NMDAR нейронов ослабляет вызванное зимозаном повреждение легких, уменьшая образование супероксида NADPH-оксидазы, опосредованной нейтрофилом NMDAR / TLR2.

    Еще одним прецедентом для участия глутамата в регуляции врожденного иммунитета является факт, согласно которому глутамат, высвобождаемый активированными полиморфно-ядерными клетками, снижает защиту эндотелиального барьера головного мозга человека, опосредованную эндотелиальными mGluRs.  Сродни предыдущим наблюдениям о расположении глутаминазы, исследователи обнаружили, что сериновая рацемаза присутствует на поверхности нейтрофилов, а высвобождение d- серина увеличивается в ответ на заражение PMA.  Эти данные свидетельствуют о том, что d -серин действует как коагонист, привлеченный для поддержки активности NMDAR в нейтрофилах, а не глицин, который ингибирует дыхательный взрыв нейтрофилов.

    Таким образом, в нейтрофилах имеется необходимый механизм для выработки глутамата через глутаминазу для активации NMDAR ауто- и паракринным способом.  Ауто / паракринное высвобождение глутамата и d -серина, действующее на NMDAR, способствует нескольким регуляторным механизмам, связанным с биологией нейтрофилов, механизмом, аналогичным описанному в нейронах. Фармакологическая блокада NMDAR уменьшает быстрое аутокринное высвобождение глутамата / d- серина из активированных нейтрофилов.

    Генетическая абляция / низкомолекулярное ингибирование PSD-95 уменьшает высвобождение реактивных форм кислорода (ROS) нейтрофилами.  Блокада NMDAR в свою очередь уменьшает и количество нейтрофилов, активируемых глутамат-секретирующими бактериями. Активированные нейтрофилы могут усилить повреждение нейронов при различных заболеваниях за счет выделения глутамата

Моноциты

     Периферические мононуклеарные клетки человека хемотаксически реагируют на 4-карбокси-L-глутаминовую кислоту. Максимальный хемотаксический ответ наблюдался при 0,1 нМ. В отличие от отсутствия ответа на глутаминовую кислоту, ее дикарбоновый циклический аналог - каиновая кислота, вызывает хемотаксический ответ в мононуклеарных клетках. Данные исследований предполагают, что мононуклеарные фагоциты имеют рецепторы для дикарбоновых нейровозбуждающих аминокислот (Malone J., et.al., 1982).

Лимфоциты

     NMDA-рецепторы также обнаруживаются на лимфоцитах и ​​активируются после их активации.   Стимуляция рецептора α -амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (рецептор AMPA) глутаматом приводит к активации и миграции Т-лимфоцитов (Ganor Y., et.al., 2003), которые могут проникать в центральную нервную систему.  В экспериментальной модели аллергического энцефаломиелита на животных GDH подавляется в астроцитах (Hardin-Pouzet H., et.al., 1997). С другой стороны, было показано, что пролиферация В-клеток приводит к внутриклеточному усилению активности GDH (Pajič T., et.al., 2009).

  Глутамат оказывает влияние на функцию лимфоцитов. Он усиливает хемотаксическую миграцию нормальных наивных Т-клеток в направлении CXCL12, стимулирует АМРА-рецепторы на Т-клетках, приводя к активации, и запускает интегрин-зависимую адгезию Т-клеток к ламинину и фибронектину Агонисты NMDA-рецепторов повышают активность клеток Th2 .

      Глутамат стимулирует пролиферацию Т-клеток в ответ на гликопротеин олигодендроцитов миелина и основной белок миелина, которые являются антигенами, участвующими в рассеянном склерозе . Глутамат активирует метаботропные рецепторы группы I mGluR1 и mGluR5, способствуя внутриклеточной мобилизации Ca 2+ и экспрессии рано индуцируемых генов в Т-клетках . Кроме того, Glu усиливает калиевые каналы Kv1.3, стимулируя чувствительность Т-клеток к иммунным стимулам. 

    Некоторые исследования ex vivo указывают на то, что глутамат может быть иммунодепрессантом, особенно в патологических концентрациях, поскольку инкубация периферических лимфоцитов человека с высокими концентрациями глутамата снижает способность лимфоцитов реагировать на раздражители. Хотя эти высокие концентрации не могут быть достигнуты в крови, они достигаются локально в таких отделах, как кишечный эпителий и суставная синовиальная жидкость, что указывает на физиологическое значение глутамата.

Тромбоциты

   За последние 30 лет биохимические исследования, в которых изучались уровни Glu в плазме, тромбоцитах, CSF и моче пациентов с мигренью, показали значительно более высокие концентрации Glu, особенно у пациентов с мигренью, сопровождающейся аурой. Основным источником Glu являются нейроны, однако на периферии Glu плазмы в основном поступает из свободно циркулирующих тромбоцитов,  накапливающих глутамат.

  До настоящего времени в пяти исследованиях из семи сообщалось о более высоких плазменных уровнях глутамата у пациентов с мигренью между приступами и во время приступов. Кроме того, плазменный Glu, вероятно, связан с функцией его накопления тромбоцитов, причем, индивидуальные различия в этом механизме могут добавить дополнительную вариацию к наблюдаемым уровням Glu.

   Тромбоциты -  основной источник нейротрансмиттеров в крови, а сравнительно легкая доступность тромбоцитов сделала их клеточным инструментом для изучения психоневрологических расстройств.

    Тромбоциты считаются полезной моделью для изучения глутаматергической дисфункции при психоневрологических расстройствах. Эти клетки обладают транспортерами глутамата с высоким сродством, подобными глутаматергическим нейронам, и содержат плотные гранулы, которые накапливают и высвобождают  глутамат, через пути, аналогичные описанным в мозге.

    Метаболизм глутамата в тромбоцитах может способствовать его накоплению в мозге и сосудистой сети через гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, периферические уровни глутамата / глутамина, как это отмечалось выше, могут коррелировать с их уровнями в CNS. Кроме того, тромбоциты обладают многими молекулами и рецепторами, которые имеют функциональное сходство с нейронными элементами и эндотелиальными клетками, например, поглощение, хранение и высвобождение нейротрансмиттеров, таких как глутамат, серотонин, GABA и дофамин, посредством экспрессии их специфических рецепторов и / или транспортеров.  Эти функции играют роль в активации и / или агрегации тромбоцитов, и, следовательно, тромбоциты оправданно используются в качестве суррогатных моделей для исследования функции периферических нейротрансмиттеров.

   Тромбоциты - периферические маркеры глутаматергической дисфункции головного мозга,  и целесообразность их использования для оценки глутаматергических изменений в CNS подтверждается нарушением транспорта глутамата в тромбоцитах при различных нейродегенеративных заболеваниях

    Поглощение глутамата тромбоцитами у пациентов, страдающих эпилепсией височной доли и склерозом гиппокампа, обычно  увеличено, вероятно, эта активация поглощения – компенсаторная реакция в ответ на выброс глутамата, вызванного судорожной активностью для того, чтобы предотвратить его эксайтотоксичность.

    Плотные гранулы тромбоцитов несут значительное количество Glu, который подвергается экзоцитозу при активации клеток. Поскольку тромбоциты также экспрессируют рецепторы глутамата на своей поверхности, вознрикает вопрос:  повлияет ли воздействие глутамата на передачу сигналов внутри растущего тромба? Отметим, что глутамат переключает тромбоциты на проактивационный фенотип, опосредованный главным образом через рецепторы AMPA, и, таким образом, нацеливание на рецепторы глутамата может быть многообещающей антитромбоцитарной стратегией.