Согласно одной из гипотез этиопатогенеза шизофрении, "дофаминовый эндофенотип" , может, как бы вторично способствовать появлению как гипофункции NMDA, так и ухудшению качества трансмиссии глутамата.
Взаимодействие дофамина с глутаматом в стриатуме
Кортикальная глутаматергические афферентные волокна и дофаминергические проекции конвергируются на гамкергических срединных, спинальных нейронов в стриатуме ( полосатое тело), обычно на дендритах корешков и отростков. Дофамин здесь потенциально способен модулировать эффект трансмиссии GLU. Кроме того, D2 рецепторы стимулируют торможение NMDA посредством GLU трансмиссии и долговременной потенциации, а D1 рецепторы стимулирует облегчение выделения GLU трансмиссии и долговременного потенцирования. Эффект стимуляции D2 на трансмиссию GLU проявляется как на пре- так и на постсинаптическом уровнях. В2 стимуляция тормозит выделение GLU и редуцирует ( уменьшает) возбудимость срединных спинальных нейронов. По контрасту, напротив, стимуляция D1 рецепторов в общем вызывает усиление функции NMDA и возбудимость указанных выше нейронов, достаточно специфично , когда клетки деполяризуются в рабочем состоянии ( up state) как результат конвергенции возбуждающих входящих сигналов. Противоположный эффект стимуляции D1 и D2 на трансмиссию GLU может быть полезным ( релевантным) для изучения патогенеза и терапии шизофрении. Из патофизиологии шизофрении, в частности, при использовании методаов нейровизуализации, известно , что экцессивная стимуляция D2 рецептора приводит к торможению GLU опосредованной передаче информационного потока внутри кортико - стриато - таламо - кортикакальных петель и может способствовать дефициту трансмиссии NMDA. Вследствие вышесказанного , можно предполагать, что у больных шизофренией корнтекс не может результативно посылать информацию по этим петлям . Нарушение NMDA трансмиссии также должно ингибировать пластичность в этих петлях. Блокада D2 рецепторов антипсихотиками сохраняет ( обеспечивает) трансмиссию NMDA в стриатуме, а следовательно возможность со стороны последнего получать информацию , обеспечивая пластичность синапсов , участвующих в когнитивных процессах. Данная модель, также говорит о том, что блокаторы D1 рецепторов не могут являться антипсихотиками.
Взаимодействие дофамина с глутаматом в кортексе
В префронтальной коре дофамин модулирует возбудимость пирамидальных клеток, как непосредственно, так и непрямым действием посредством модуляции GABA - интернейронов. Стимуляция GABA - ергических рецепторов, расположенных на GABA - ергических интернейронах вообщем способствует GABA - опосредованному торможению пирамидальных клеток. Эффект влияния стимуляции D1 рецепторов на префронтальные пирамидальные нейроны носит комплексный характер. Стимуляция D1 рецепторов усиливает возбудимость активированных нейронов и в дальнейшем, стабилизирует инактивированные нейроны. Это "активно - зависимое" действие дофамина , особенно D1 рецепторов , должно поддерживать возбуждение в нейронных сетях , активированных в процессе тестируемой релевантной информации , в то же время , редуцируя ( уменьшая ) возбудимость нейронов , не получивших достаточное возбуждение на входе и не релевантных для теста. Таким образом, дофамин действует , посредством влияния на D1 рецепторы , как повторный усилитель ( reinforser) в префронтальных клеточных сетях нейронов. Дофамин способен , во - первых, непосредственно ( напрямую) стимулировать рецепторы на пирамидальных клетках , необходимых для потенциации ответов стимулированных пирамидальных нейронов и спокойных нестимулированных нейронов. Во - вторых , дофамин является промоутером активирующим GABA - интернейроны , обуславливая генерализацию фонового торможения или "фонового шума редукции" . Посредством этих механизмов дофамин усиливает ( увеличивает) сигналы шума в профронтальных сетях. Таким образом, дефицит стимуляции D1 рецепторов в префронтальной области у больных шизофренией может ухудшить NMDA трансмиссию в дорсолатеральном префронтальном кортексе у больных шизофренией.
Добавить комментарий