Среди различных подтипов рецепторов глутамата гипофункция рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) в наибольшей степени вовлечена в патогенез шизофрении.
Введение антагонистов NMDA - рецепторов - фенциклидина (PCP) и кетамина, индуцирует симптоматику шизофрении у здоровых людей и усиливает выраженность симптомов у пациентов с шизофренией. Кроме того, дисфункции в метаботропных рецепторах глутамата (mGluR), которые могут модулировать функцию рецептора NMDA, также вовлечены в патогенез шизофрении.
Повышенные уровни белка mGluR1 и мРНК были зарегистрированы у пациентов с шизофренией. Агонисты mGluR2 / 3 ослабляют выраженность , как позитивных, так и негативных симптомов у пациентов с шизофренией и уменьшают когнитивный дефицит, вызванный кетамином, у здоровых добровольцев. Наконец, было показано, что полиморфизм в гене mGluR7 связан с шизофренией.
Глутаматергическая нейротрансмиссия инициируется высвобождением глутамата в синаптическую щель, где он связывается и активирует глутаматные рецепторы на постсинаптической терминальной мембране. Глутамат впоследствии удаляется из синаптической щели астроцитами и превращается в глутамин с помощью глютаминсинтетазы. Затем глутамин может транспортироваться в пресинаптический нейрон и превращаться в глутамат с помощью фосфат-активированной глутаминазы . Нарушения в цикле глутамат-глутамин связаны с шизофренией и могут способствовать дисфункции глутаматергической нейротрансмиссии. Данные исследований свидетельствуют о том, что уровни белка глутамин-синтетазы снижаются при шизофрении. С другой стороны, другие исследования обнаружили повышенную экспрессию и ферментативную активность фосфат-активированной глутаминазы при шизофрении.
Изменения уровня глутамата в центральной нервной системе (ЦНС) могут отражать изменения в уровнях крови и наоборот, поскольку сообщалось о положительной корреляции между уровнями глутамата в крови и в ЦНС. Измененные уровни глутамата и глютамина в крови были зарегистрированы при шизофрении, но результаты не являются здесь однозначными. Например, в предыдущих исследованиях было обнаружено повышение уровня глутамата в крови у пациентов с хронической шизофренией по сравнению со здоровыми контрольными, но при острой шизофрении различий не наблюдалось. Интересно, что в одном исследовании сообщалось о снижении уровня глутамата в крови при психозе в первом эпизоде. Сообщалось, что уровни глутамина в крови снижались у пациентов с шизофренией, хотя в другом исследовании не было обнаружено различий в уровнях глутамина в крови у лиц с шизофренией по сравнению со здоровыми контролями. Изменения в периферическом глутамате и глутамине могут происходить при шизофрении, но направление изменений, по-видимому, зависит от продолжительности существования этого психического расстройства.
Уровни глутамата были значительно выше у мужчин, чем у женщин с недавно начавшейся шизофренией. У пациентов с недавно начавшейся шизофренией было выявлено повышенное соотношение глутамин / глутамат в крови, в то время как у пациентов с хронической шизофренией отмечалось снижение соотношения глутамин / глутамат. Таким образом, данные исследований свидетельствуют о том, что соотношение глутамин / глутамат увеличивается в начале шизофрении, но уменьшается с прогрессированием заболевания. Интересно, что использование антипсихотических препаратов связано с уровнями глутамата и глутамина у пациентов с хронической шизофренией. Исследователи обнаружили, что пациенты, принимающие типичные антипсихотики, имеют более низкое соотношение глутамин / глутамат, чем пациенты, использующие атипичные антипсихотики, что указывает на то, что разные антипсихотики могут оказывать различное влияние на уровни глутамата и глутамина. Иными словами некоторые антипсихотические препараты влияют на высвобождение глутамата в мозг, в то время как другие не оказывают на этот процесс никакого влияния.
Увеличение глутамата и снижение глутамина согласуются с изменениями в ферментах цикла глутамат-глутамин, ранее обнаруженных при хронической шизофрении. Исследования посмертной мозговой ткани у пациентов с хронической шизофренией показали снижение уровня белка глутаминсинтетазы и повышение экспрессии глутаминазы и ферментативной активности. Последующее снижение синтеза глутамина и увеличение образования глутамата глутаминазой также может объяснить значительное снижение соотношения глутамин / глутамат, наблюдаемое у пациентов с хронической шизофренией по сравнению со здоровыми контролями.
Важно учитывать, могут ли наблюдаемые изменения глутамата и глутамина у пациентов с шизофренией отражать процессы, происходящие на периферии. Большинство исследователей на сегодняшний день показали положительную корреляцию между уровнями глутамата и глутамина в крови и спинномозговой жидкости (CSF). В то время как у пациентов с хронической шизофренией наблюдалось значительное повышение уровней глутамата в СМЖ по сравнению со здоровым контролем, у пациентов с недавним началом шизофрении различий не наблюдалось.
Добавить комментарий