Глутаматергическая теория шизофрении

           Как известно, глутамат ( GLU) является основным нейротрансмиттером возбуждения. Измененная активность рецепторов этого медиатора читается важным звеном патогенеза шизофрении. Клинические исследования показали, что прием фенциклидина ( PCP) или кетамина - потентных неконкурентных антагонистов Н - метил - Д - аспаргина ( NMDA) рецепторов глутамата у здоровых людей приводит к нерезко  выраженной позитивной и негативной психотпатологической симптоматике , а также когнитивным нарушениям характерным для шизофрении. Применение антагонистов NMDA рецепторов значительно усиливает выраженность симптомов шизофрении. На основании этих исследований была выдвинута гипотеза о снижении активности (сигналов ) со стороны глутаматергичсекой системы при шизофрении. Здесь также шла речь о нарушении процесса переработки информации , за счет дисфункции нейротрансмиссии в префронтальной области (PFC) и в кортико -стриатных - талмао - кортикальных петлях , а также в нейронных сетях гиппокампа и миндалины.  Принципиально значимым  здесь является тот факт,  что сигналы возбуждения со стороны глутаматергических пирамидальных нейронов обеспечивают начальную фазу обработки информации , также как и высокий уровень когнитивного функционирования и в случае нарушения своей активности принимают участие в генезе симптомов шизофрении.  Помимо NMDA рецепторов функции GLU в центральной нервной системе реализуются посредством ионотропных AMPA рецепторов и каинат (KA) рецепторов , также как и группой G - протеин связанных метаботропных рецепторов ( mGLURs). На ультраструктурном уровне , синаптическая трансмиссия контролируется экспрессией рецепторов GLU на уровне пре и пост синаптических рецепторов, также как и клетками нейроглии, которые совместно с нейронами контролируют функции синапсов , например, такие как хранение GLU в везикулах и его выделение из них. , механизмах обратного захвата GLU и интеграции постсинаптических потенциалов. В постсинаптическом отделе , функционирует комплекс структурных сетей нейронов ассоциированных с рецепторами протеинов, обозначаемый термином "постсинаптическая плотность" ( PSD) , причем данный комплекс в процесс регуляции активности постсинаптического нейрона. Последние исследования показали, что "постсинаптическая плотность" ( "постсинаптическое уплотнение" ) может играть значимую роль в координации функций GLU с другими нейротрансмиттерами , включая дофамин (DA). 

             Генетические и постмортальные исследования пациентов с шизофренией показали наличие комплекса изменений , связанны с системой GLU. NMDA рецепторы в PFC представлены двумя группами субединиц нейронов  : NR2A и NR2B , причем они способны  функционально отражать сигналы клеток противоположными путями. Этот факт предоставляет возможность понять дифференцированную роль этих рецепторов в пластичности синапсов, которая на молекулярном уровне коррелирует с процессами обучения и памяти и представлена на клеточном уровне в патогенезе шизофрении.  Последние исследования также показали , что NR2B рецептор избирательно ассоциирован с фактором роста нервов ( BDNF) , сигнализирующим посредством влияния на TrkB рецептор , также как и NR2B - NMDA рецептор cелективно взаимодействует с Са2+ кальмодулин киназой II ( СaMKII) в постсинаптических нейронах, причем данные процессы оказываются тесно связанными с регуляцией когнитивных процессов. Согласно известной теории гипофункциональности GLU системы при шизофрении , модуляция рецепторов GLU посредством препаратов воздействующих на данную систему представляет собой сравнительно новое направление в терапии шизофрении. Было предпринято несколько попыток увеличить активность системы GLU  ( GLU - сигналов) за счет прямого и опосредованного модулирующего эффекта на AMPA и NMDA функции рецепторов. Так , в частности, применялись ампакины , взаимодействующие с рецепторами AMPA  и различные коагонисты NMDA рецепторов и модуляторы тех и других рецепторов одновременно. 

            Последние клинические исследования сложного соединения LY2140023 - агониста пресинаптических mGLUR2/3 рецепторов , которые регулирируют выделение GLU в щель синапса , обнаружили эффект аналогичный оланзапину в плане купирования позитивной и негативной симптоматики у больных шизофренией. Новые стратегии терапии шизофрении ориентируются на модуляцию активности подтипов - специфических рецепторов GLU , таких как NR2B-NMDA .

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв