Нейротрансмиссия глутамата является приоритетной целью при разработке антипсихотиков. Два агониста метаботропных глутаматных рецепторов 2/3 (mGluR2 / 3) (помаглуметад [POMA] и TS-134) были оценены в двух фазах Ib, доказывающих механизмы исследования сопоставимых дизайнов и с использованием идентичных клинических оценок и методологии PharmacoBOLD.
В моделях на животных введение кетамина вызывает резкое увеличение высвобождения и рециркуляции глутамата - иногда называемое «всплеском» глутамата - что, как полагают, отражает попытку глутаматной системы достичь нейротрансмиссии перед лицом ингибирования NMDAR. На обратный захват глутамата глией приходится ~ 50% затрат энергии в мозге , так что изменения в цикле глутамата / глутамина и расходе энергии сильно коррелированы. Повышенный расход энергии, в свою очередь, приводит к увеличению местного церебрального кровотока, что может быть обнаружено с помощью BOLD-визуализации. В результате, PharmacoBOLD можно использовать в качестве предполагаемого биомаркера глутаматного ответа.
POMA изучали в рандомизированном контролируемом исследовании в двойных слепых условиях в течение 10 дней при дозах 80 или 320 мг / сут PОМА по сравнению с плацебо . Испытание TS-134 было рандомизированным, одинарным слепым, 6-дневным исследованием 20 или 60 мг / сут TS-134 по сравнению с плацебо. Основными исходами были вызванные кетамином изменения в PharmacoBOLD в дорсальной передней поясной извилине (dACC) и симптомы, отраженные в Краткой психиатрической рейтинговой шкале (BPRS).
. Высокие дозы POMA значительно снижали общие симптомы вызванного кетамином психоза, в частности, BPRS внутри и между группами , но ни одна доза POMA значительно не подавляла индуцированную кетамином ( Кетамин является неконкурентным антагонистом N - метил - d -аспартата глутамата рецепторов (NMDA - ) dACC PharmacoBOLD активность цингулярной связки . Напротив, прием TS-134 в низких дозах приводил к умеренному или большому внутригрупповому и межгрупповому снижению как положительных симптомов BPRS ( p = 0,02, d = -0,36; p = 0,008, d = -0,82, соответственно), так и dACC Высокие дозы POMA оказали значительное влияние на клинические симптомы, но не на поражение цели, что позволяет предположить, что более высокая доза может потребоваться, в то время как низкая доза TS-134 показала доказательства уменьшения симптомов и поражения цели. Эти результаты подтверждают дальнейшие исследования mGluR2 / 3 и других методов лечения шизофрении, нацеленных на глутамат.
Мы считаем, что результаты этих исследований оправдывают продолжение разработки агонистов mGluR2 / 3 в качестве потенциальных средств лечения шизофрении. Оба препарата улучшали симптомы, вызванные кетамином, специфичные для шизофрении, хотя только низкая доза TS-134 продемонстрировала целевое воздействие, отраженное ослаблением индуцированного кетамином воздействия PharmacoBOLD.
Активация mGluR3 может быть нейропротекторной с помощью нейротрофических факторов, индуцированных астроцитами, включая трансформирующий фактор роста-β1 или нейротрофический фактор, происходящий из глиальных клеток. Десенсибилизация рецепторов, особенно для mGluR3, может происходить на более высоких уровнях занятости. Хотя точная относительная пропорция сродства к рецепторам mGluR2 и mGluR3 для POMA и TS-134 в используемых дозах неизвестна, POMA может иметь относительно большую активность mGlu2 по сравнению с mGlu3. Таким образом, даже высокие дозы POMA могут не достичь уровня, вызывающего десенсибилизацию активности mGlu3. Дальнейшее подтверждение криволинейной реакции на дозу для агонистов mGluR2 / 3 получено в исследованиях на приматах, в которых низкие дозы агонистов mGluR2 / 3 увеличивали частоту возбуждения нейронов и улучшали выполнение задачи с рабочей памятью, тогда как более высокие дозы имели противоречивые эффекты с возможным ухудшением. Таким образом, наши результаты кажутся клинически значимыми. Кроме того, анализ всего мозга показал эффекты лекарств в первую очередь в пределах предопределенной ROI dACC, а также значительные кластеры в дофаминергических областях (вентральное полосатое тело и хвостатое тело), что согласуется с доклиническими исследованиями, предполагающими широкие взаимодействия между mGluR2 / 3 и дофаминергической нейротрансмиссией.
Добавить комментарий