Терминология
Что такое "окислительный стресс"?
"Окислительный" или "оксидативный стресс" - дисбаланс между активными формами кислорода, такими как перекись водорода, супероксид и пероксинитрит, и окислительно-восстановительной защитой тканей.
Причины и механизмы возникновения окислительного стресса
Какие основные причины возникновения "окислительного стресса"?
Как правило, оксилительный стресс - результат увеличения количества активных форм кислорода, снижения антиоксидантной защиты или вовремя не купированного окислительного повреждения тканей. Активные формы кислорода вызывают клеточное перекисное окисление липидов, инактивацию важных ферментов, нарушение работы дыхательной цепи и модификацию дезоксирибонуклеиновой кислоты.
Антиоксинатные ферменты
Назовите основные антиоксидантный ферменты"?
Антиоксидантные ферменты, такие как супероксиддисмутаза, глутатионредуктаза и пероксидаза, метаболизируют активные формы кислорода в менее токсичные молекулы, защищая организм и , в частности, мозг от повреждений, вызванных окислительным стрессом.
Последствия пролонгированного окислительного стресса
К чему приводит длительный окислительный стресс?
Тяжелый длительный окислительный стресс может привести к истощению глутатиона за счет увеличения образования и накопления глутатиондисульфида, что приводит к экспорту и внеклеточному гидролизу, S-глутатионилированию белка и образованию аддуктов глутатиона .
Глутатион
Глутатион представляет собой линейный трипептид с сульфгидрильной группой, в состав которого входят L-глутамин, L-цистеин и глицин. Он играет важную функцию в защите клеток организма, являясь сильным антиоксидантом. В организме человека нехватка глутатиона ведет к возникновению многих болезней, таких как болезнь Паркинсона, тирозинемия I типа, отравление алкоголем и другие. Эксперименты in vivo и in vitro показали, что нехватка глутатиона может привести к повреждению митохондрий и гибели клеток, вызванных увеличением числа токсичных форм кислорода, приводящих к повышению количества свободных радикалов. Глутатион способен предотвращать повреждения клеток посредством соединения с токсическими веществами и/или их метаболитами. Обезвреживание ксенобиотиков глутатионом может осуществляться тремя различными способами: путем конъюгации субстрата с глутатионом, в результате нуклеофильного замещения и в результате восстановления органических пероксидов до спиртов.
Значение глутатиона для центральной нервной системы
Какую роль играет глутатион в центральной нервной системе?
Глутатион является одним из важных антиоксидантов способных предотвратить развитие окислительного стресса . Например, глутатион является основным эндогенным антиоксидантом в головном мозге
Глутатион и нейромедиаторы
Какой механизм связи глутатиона с глутаматом?
Известна связь между глутаматом и глутатионом. Синтез глутатиона напрямую связан с поглощением глутамата микроглией и высвобождением метаболитов глутамата (Persson, M., et.al., 2006). Истощение уровней глутатиона из-за окислительного стресса связано с высвобождением глутаматата микроглией, а , следовательно, и с феноменом эксайтотоксичности. . Повышение концентрации внеклеточного глутамата стимулирует пресинаптические метаботропные рецепторы этого медиатора, вызывая его уменьшение высвобождения из синапса. Глутатион также может играть роль в регуляции уровня глутамата в головном мозге, поскольку было показано, что он усиливает реакцию рецептора N-метил-d-аспартата (NMDA) мозга на глутамат . Глутаматергическая передача активирует биохимические пути, которые генерируют свободные радикалы и/или снижают защиту от повреждения свободными радикалами. И наоборот, свободные радикалы могут увеличивать концентрацию глутамата в щели синапса за счет высвобождения глутамата или блокады его обратного захвата. В частности, окислительный стресс снижает поглощение глутамата в астроцитах, что является ключевым этапом в рециркуляции глутамата. Это потенциально создает порочный круг, ведущий к повреждению свободными радикалами, если только глутаматергическая передача не связана с увеличением глутатиона (Volterra, A.,et.al., 1994).
Какой механизм связи глутатиона с дофамином?
Глутатион усиливает выброс дофамина в полосатом теле за счет активности глутатиона на рецепторах глутамата (Barger, S., et.al., 2007)..
Лабораторные показатели, связанные с изменением уровня глутатиона
Какие показатели необходимо оценить при изменениях уровня глутатиона?
Определение глутатиона и / или активности ферментов, связанных с глутатионом, у пациентов с шизофренией предполагает : оценку трех метаболитов (глутатион, глутатион дисульфид и общий глутатион) и пять активностей ферментов (глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутамат-цистеинлигаза, глутатион-синтетаза и глутатион S-трансфера) .
Глутатион при шизофрении
Какой уровень глутатиона у больных шизофренией в крови?
Пациенты с шизофренией, как правило, имеют более низкие уровни общего глутатиона и сниженную активность глутатионпероксидазы.
N- ацетил- цистеин
Механизм терапевтического действия N- ацетил- цистеина
Какой механизм действия N-ацетил-цистеина?
Окислительный стресс связан дисфункцией митохондрий, которую, как было показано, антиоксиданты , например, N- ацетил цистеин (NAC) способны устранить Таким образом, антиоксиданты уменьшают окислительный стресс и , следовательно, полезны для лечения различных патологических процессов, например, психоневрологических расстройств. . Скорость производства глутатиона ограничена доступностью L-цистеина, поэтому увеличение поступления L-цистеина за счет добавок N- ацетил цистеина (NAC) приводит к увеличению глутатиона в мозге.
Почему эффект N - ацектил- цистеина связан с дофамином и глутаматом?
N- ацетил- L - цистеин считается модулятором активности глутаматергической системы, дисфункция которой связана с множеством психических расстройств . Формируя цистин вне клеток, NAC управляет астроцитарным цистин-глутаматным антипортером, который увеличивает количество внутриклеточного цистеина для синтеза глутатиона и одновременно вытесняет глутамат во внеклеточное пространство N-ацетил-L - цистеинтакже выступает и как модулятор дофаминергической системы. Также было показано, что NAC изменяет высвобождение дофамина на животных моделях . Было продемонстрировано, что в достаточно высоких дозах он снижает дофамин в полосатом теле у крыс, получавших амфетамины; однако в том же исследовании было обнаружено, что при более низких дозах NAC увеличивает высвобождение дофамина в полосатом теле. Также было показано, что NAC снижает вызванное метамфетамином снижение переносчиков дофамина в стриатуме макак-резусов . NAC может снижать уровень дофамина за счет увеличения производства глутатиона, который играет важную роль в снижении окислительного стресса. Употребление амфетамина связано с избыточным выбросом дофамина и подавлением действия метаболитов дофамина .
Показания к назначению N - ацетил-цистеина
C какой целью N-ацетил- цистеин используется в медицине?
Обычно этот антиоксидант используется в медицине в качестве муколитического средства для лечения лекарственной токсичности или передозировки при пероральном, внутривенном или ингаляционном введении. NAC чаще всего используется для преодоления токсичности парацетамола, когда образуются митохондриальные белковые аддукты, вызывающие окислительный стресс, который приводит к недостаточности печени. NAC предотвращает это благодаря своему действию в качестве предшественника глутатиона, тем самым поддерживая митохондриальный метаболизм.
N - ацетил- цистеин в психиатрии
При каких психических расстройствах можно назначать N - ацетил-цистеин?
Представляет интерес использования N-ацетил - L - цистеин (NAC) для лечения нейропсихиатрических расстройств, включая шизофрению, аффективные и тревожные расстройства, а также расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ. NAC обладает множеством действий, включая антиоксидантные эффекты, снижение активности цитокинов, модуляцию высвобождения дофамина, устранение митохондриальной дисфункции, снижение апоптоза и ферроптоза, противовоспалительную активность, усиление нейрогенеза и увеличение высвобождения глутамата. NAC действует как антиоксидант, стимулируя синтез глутатиона, повышая активность глутатион-S-трансферазы, удаляя свободные радикалы и стимулируя метаботропные рецепторы глутамата группы II для снижения передачи глутамата.
Почему N - ацетил-L - цистеин полезен для лечения нейровоспаления?
Противовоспалительная активность NAC защищает от хронического воспаления, включая и психические расстройства. Хроническое воспаление ( нейровоспаление) характеризуется повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и белков острой фазы. Пациенты с острой фазой депрессии или шизофрении имеют повышенные показатели воспаления и , напротив, пациенты с хроническим воспалением, таким как волчанка или ревматоидный артрит, имеют более высокий риск развития депрессии или шизофрении . Более того, воспаление и психические расстройства связаны генетически, например, риск развития шизофрении связан с полиморфизмом главного комплекса гистосовместимости на хромосоме 6 . Противовоспалительное лечение может повысить терапевтическую эффективность антидепрессантов, особенно у пациентов с исходно высоким уровнем воспаления . Повышенный окислительный стресс и усиление воспаления тесно связаны между собой, а NAC обладает как антиоксидантными, так и противовоспалительными свойствами . NAC также обладает иммуномодулирующей активностью, поскольку он снижает уровни воспалительных цитокинов фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкина 1 бета (IL-1β), ядерного фактора каппа B (NF-κB), IL-6, и ИЛ-10 у грызунов
Как проявляются психические расстройства на уровне митохонодрий?
Дисфункция митохондрий является распространенным элементом, связанным с биполярным расстройством, депрессией, шизофренией и расстройством аутистического спектра. При биполярном расстройстве гиперактивность митохондрий связана с манией, а недостаточное функционирование - с депрессивной и эутимической фазой расстройства . Также было показано, что NAC увеличивает активность митохондриальных комплексов I и IV в митохондриях синапсов.
Выводы
Истощение уровней глутатиона из-за окислительного стресса связано с высвобождением глутамата микроглией
Глутатион усиливает выброс дофамина в полосатом теле за счет влияния активности глутатиона на рецепторах глутамата.
N-ацетил-L-цистеин (NAC) полезен для лечения психических расстройств, благодаря своей антиоксидантной, противовоспалительной и модулирующей способность изменять активность глутамата и дофамина.
N-ацетил- цистеин оказывает терапевтическое действие при когнитивных расстройств и хронической боли и используется в качестве дополнительного средства при негативных симптомах шизофрении, тяжелом аутизме, депрессии и обсессивно-компульсивном расстройстве.
Литература
Barger, S. W., Goodwin, M. E., Porter, M. M., & Beggs, M. L. (2007). Glutamate release from activated microglia requires the oxidative burst and lipid peroxidation. Journal of neurochemistry, 101(5), 1205-1213.
Persson, M., Sandberg, M., Hansson, E., & Rönnbäck, L. (2006). Microglial glutamate uptake is coupled to glutathione synthesis and glutamate release. European Journal of Neuroscience, 24(4), 1063-1070.
Volterra, A., Trotti, D., Tromba, C., Floridi, S., & Racagni, G. (1994). Glutamate uptake inhibition by oxygen free radicals in rat cortical astrocytes. Journal of Neuroscience, 14(5), 2924-2932.
Добавить комментарий