Клиницисты давно знают, что значительная часть пациентов, получающих высокие дозы глюкокортикоидов, имеют множество серьезных побочных эффектов, включая метаболический синдром, потерю костной массы и изменения настроения, такие как субдепрессивная и депрессивная симптоматика, маниакальные или гипоманиакальные симптомы.
На молекулярном уровне, полиморфизмы глюкокортикоидных рецепторов могут быть связаны либо с гипофункцией рецептора, либо с его гиперфункцией и, таким образом, могут способствовать различной индивидуальной чувствительности к эффектам глюкокортикоидов.
Многочисленные факторы регулируют чувствительность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA), что также может способствовать индивидуальным различиям в плане проявлений глюкокортикоидных побочных эффектах.
Одним из таких факторов является статус половых гормонов и влияние эстрогена и прогестерона на функциональную активность HPA оси.
Другим фактором является активность иммунной системы, в которой иммунные молекулы, такие как интерлейкины и цитокины, активируют ось HPA и изменяют функцию мозга, включая процессы , связанные с памятью, мышлением и настроением. Влияние цитокинов на поведения при болезни перекрывается с депрессивной симптоматикой, и также может способствовать индивидуальным различиям в реакции на прием глюкокортикоидов
С момента обнаружения мощного противовоспалительного и иммуносупрессивного эффекта глюкокортикоидов в 40-х годах пошлого века Филиппом Хенчем (Philip Hench) и синтезом кортизона Эдвардом Кендалом и Тадеусом Рейхштейном ( Edward Kendall , Tadeus Reichstein) , глюкокортикоиды были признаны важным средством лечения многих аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
До 20% пациентов , принимающих высокие дозы глюкокортикоидов демонстрируют психические расстройства, включая депрессию, манию, психоз или смешанное аффективное состояние, и до 75% сообщают о психопатологических симптомах, которые могут исчезнуть с прекращением терапии глюкокортикоидами. Следует отметить, что побочные эффекты, связанные с использованием глюкокортикоидов, часто развиваются внезапно, и пациенты, которые принимают высокие дозы глюкокортикоидов, подвергаются повышенному риску возникновения психозов и возникновения других побочных эффектов. Некоторые исследования показали, что психические расстройства , как побочные эффекты могут быть предотвращены с помощью совместного введения стабилизаторов настроения одновременно с приемом глюкокортикоидов.
Давно известно, что эндогенный избыток или дисрегуляция глюкокортикоидов, как это например , происходит при синдроме Кушинга, связан с изменениями настроения, включая депрессию и гипоманиакальную симптоматику. Интересно, что синдром Кушинга также может быть вызван длительным применением высоких доз кортикостероидов, которые могут привести к дисрегуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA). И наоборот, основное депрессивное расстройство (MDD) связано с дисрегуляцией оси HPA, хотя неясно, является ли измененная функция оси HPA первичной или вторичной по отношению к депрессии.
Считается, что дисфункция оси HPA у пациентов с депрессией связана, по крайней мере, частично, с нарушением ингибирования обратной связи эндогенными глюкокортикоидами из-за устойчивости к глюкокортикоидам и / или гиперсекреции гипоталамического кортикотропин- релизинг гормона (CRH). Таким образом, как экзогенное использование высоких доз стероидов, так и эндогенное превышение этих гормонов связано с расстройствами настроения или чаще всего с депрессивной симптоматикой.
Было высказано предположение, что нормализация оси HPA либо путем использования антагонистов глюкокортикоидного рецептора (GR), либо агонистов может способствовать разработке новых терапевтических стратегий, по крайней мере, для некоторых случаев депрессии. Действительно, некоторые исследования показали антидепрессивный эффект агонистов GR, таких, как дексаметазон, преднизолон и гидрокортизон. И наоборот, рандомизированные контролируемые исследования были проведены и с различными антагонистами GR и продемонстрировали эффект антидепрессанта при некоторых подтипах депрессии. Кроме того, клинические исследования показали, что антагонисты рецептора CRH-рецептора 1 (CRH-R1) оказывают психотропный эффект, не связанный с их нейроэндокринным действием, снижая выраженность тревожности и депрессивной симптоматики.
Крупные исследования, основанные на изучении популяции, показывают, что некоторые полиморфизмы и другие варианты гена GR связаны с различными клиническими синдромами, включая сердечно-сосудистые заболевания, деменцию, ревматоидный артрит (РА), метаболический синдром, депрессию и биполярное расстройство. Некоторые из этих функционально релевантных полиморфизмов встречаются в достаточно широком диапазоне распространенности на уровне 15-20%.
Дифференциальное высвобождение глюкокортикоидов из надпочечников через активацию оси HPA также описано при эндогенных формах депрессии и может потенциально способствовать индивидуальной изменчивости со стороны побочных эффектов, вызванных приемов глюкокортикоидов. Взаимодействие осей с помощью иммунной системы - HPA также может играть роль в активности оси HPA. Иммунные молекулы, такие как интерлейкины и цитокины, активируют ось HPA, в результате чего происходит высвобождение глюкокортикоидов, что, в свою очередь, модулирует иммунный ответ.
.
Добавить комментарий