Распространенность большого депрессивного расстройства ( MDD) в течение жизни у взрослых в США оценивается в 17%, оно выше у женщин, чем у мужчин (21% против 13%) , с 12-месячной распространенностью примерно 7%.
Несмотря на то, что существует множество методов лечения большого депрессивного расстройства , многие пациенты не реагируют адекватно на традиционные антидепрессанты. В исследовании Sequenced Treatment Alternatives to Reliever Depression (STAR*D) у одной трети пациентов с большиим депрессивным расстройством наблюдалась ремиссия депрессивных симптомов при первом испытании антидепрессанта циталопрама, и только у двух третей пациентов в совокупности наблюдалась ремиссия после четырех последовательных курсов лечения. Таким образом, необходимы более эффективные методы лечения MDD.
Воздействие на определенные гормональные системы является концептуальным подходом, который показал себя многообещающим в лечении MDD. Изменения гормонов и эндокринной функции могут играть важную роль в механизмах, лежащих в основе патофизиологии MDD. Первичные аномалии надпочечников, щитовидной железы и половых желез связаны с изменениями настроения, а лекарства, воздействующие на эндокринную функцию, часто сопровождаются связанными с настроением и когнитивными эффектами. Ряд гормонов и соединений, влияющих на гормоны, оценивались как монотерапия или дополнительная терапия MDD, при этом терапевтическое действие связано не только с модуляцией эндокринной системы на периферии, но также с влиянием гормонов на центральную нервную систему на неэндокринные процессы ( "схемы мозга" ).
Лечение на основе коррекции гипоталамо - гипофизарно - щитовидной оси
Т3 , Т4 , ТRH и ТSH исследовались как потенциальные средства лечения MDD. Помимо T3, гормоны оси щитовидной железы либо недостаточно эффективны, либо недостаточно изучены при MDD. T4 был изучен с многообещающими результатами при биполярном расстройстве, особенно биполярном расстройстве с быстрой цикличностью. В ряде небольших плацебо-контролируемых исследований оценивалось внутривенное (в/в) и пероральное введение ТRH, и в большинстве из них не была продемонстрирована эффективность ТRH при лечении депрессии . В исследовании 1970 года у женщин сообщалось о быстром усилении реакции на трициклические антидепрессанты после внутривенного введения ТSH по сравнению с плацебо , но о последующих клинических испытаниях не сообщалось.
Гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковая ось (НРА)
Ось HPA является критической для эндокринной системы, которая управляет реакцией на стресс, сложным набором нейроэндокринных, вегетативных и иммунных реакций, а также поведения, обеспечивающих адаптацию к аверсивным психологическим и физиологическим стимулам Основными компонентами оси HPA являются: i) паравентрикулярное ядро (PVN) гипоталамуса, ii) передняя доля гипофиза и iii) кора надпочечников.
Основным центральным инициатором активности оси HPA является кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF), также называемый кортикотропин-рилизинг-гормоном (CRH) - пептид, секретируемый PVN в ответ на стресс. CRF высвобождается в гипоталамо-гипофизарно-портальной системе и стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (АCТH) из передней доли гипофиза в системный кровоток. Другой гипоталамический пептид - аргинин-вазопрессин (AVP), может либо высвобождаться в гипофизарно-портальную систему подобно CRF, либо может высвобождаться из окончаний аксонов в задней доле гипофиза. AVP синергетически усиливает высвобождение АCTH в сочетании с CRF, действие, которое может быть особенно актуальным при состояниях хронического стресса. После высвобождения в периферический кровоток АCTH действует на кору надпочечников, стимулируя синтез и секрецию глюкокортикоидов (например, кортизола) в системный кровоток. Глобулин, связывающий кортизол - транскортин, обнаружен в плазме, и когда кортизол связан с транскортином, он не может взаимодействовать с его рецепторами. AVP также вырабатывается локально в мозговом веществе надпочечников и может стимулировать высвобождение кортизола, подчеркивая его роль в качестве положительного регулятора HPA.
На периферии и в головном мозге кортизол действует посредством двух разных способов передачи сигналов: i) через мембраносвязанные глюкокортикоидные рецепторы, которые активируют быструю передачу сигналов протеинкиназы, и ii) более классическую - длительную передачу сигналов ядерных рецепторов, при которой внутриклеточные глюкокортикоидные рецепторы перемещаются в ядро для транскрипции ( регулируют экспрессию генов).
Минералокортикоидные и глюкокортикоидные рецепторы
Два рецептора связывают кортизол: минералокортикоидный (MR) и глюкокортикоидный (GR). MR имеет более высокое сродство к кортизолу, чем GR, и эта повышенная чувствительность к низким концентрациям кортизола позволяет ему регулировать физиологические колебания активности HPA (например, циркадный ритм высвобождения кортизола). Два рецептора связывают кортизол: минералокортикоидный (MR) и глюкокортикоидный (GR). MR имеет более высокое сродство к кортизолу, чем GR, и эта повышенная чувствительность к низким концентрациям кортизола позволяет ему регулировать физиологические колебания активности HPA (например, циркадный ритм высвобождения кортизола). Также считается, что MR играет важную роль в ингибировании активности оси HPA , что связано с адаптивным совладанием и устойчивостью к стрессу. GR с более низким сродством лучше подходит для обнаружения высоких концентраций кортизола, например, высвобождаемых во время реакции на стресс. Хотя экспрессия MR ограничена лимбическими областями мозга, GR экспрессируется гораздо шире, что подчеркивает широкое влияние, которое кортизол может оказывать на модуляцию функции мозга.
Когда внутриклеточные глюкокортикоидные рецепторы активированы, они перемещаются в ядро и связываются с глюкокортикоидными ответными элементами (GRE) на ДНК, чтобы активировать или подавить экспрессию генов, чтобы: i) опосредовать разнообразный набор ответов на стресс и ii) эффективно прекращать ответ на стресс ( концепция, известная как торможение обратной связи). Отрицательная обратная связь, опосредованная глюкокортикоидными рецепторами, возникает на нескольких уровнях и через несколько механизмов в ЦНС и гипофизе. На уровне гипоталамуса и гипофиза существует как быстрое ингибирование через быструю, связанную с мембраной передачу сигналов , так и более медленная опосредованная ядерными рецепторами репрессия транскрипции генов, которые продуцируют CRF и АСTH. GR также может подавлять свою собственную активность в ответ на кортизол посредством индукции транскрипции белка-шаперона FK506, связывающего белок 5 (FKBP5), который изолирует GR в цитоплазме, предотвращая его попадание в ядро. Глюкокортикоидные рецепторы также более косвенно опосредуют ингибирование обратной связи через лимбические области, такие как гиппокамп, паравентрикулярный таламус (PVT) и префронтальную кору, которые, вероятно, играют большую роль в обработке психологических, а не физиологических стрессоров. Регуляция отрицательной обратной связи внутри оси HPA сложна, но критически важна для модулирования адаптивных ответов на стресс, т.е. создания системы, которая может быстро реагировать на стрессор, а затем эффективно завершать работу, перезапускаться и ожидать следующего события.
Гипоталамические пептиды
В дополнение к классическим эндокринным функциям оси HPA гипоталамические пептиды (CRF и, в меньшей степени, AVP) также регулируют нервные цепи, связанные со стрессом, тревогой и обработкой настроения. CRF является членом семейства пептидов и экспрессируется не только в PVN, но и в лимбических областях, включая центральное ядро миндалевидного тела, цереброкортикальные области и ствол мозга. Два преобладающих рецептора CRF (CRFR1 и CRFR2) также имеют значительную внегипоталамическую экспрессию. Считается, что связывающий белок CRFBP модулирует активность CRF, предотвращая его доступ к своим рецепторам. В совокупности экстрагипоталамические роли системы CRF имеют решающее значение, и изменения в этих системах вовлечены в патогенез аффективных и тревожных расстройств.
Нарушения гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковой оси при большом депрессивном расстройстве
Ранние работы по патогенезу депрессии предполагали гиперактивность оси HPA и нарушение ее чувствительности к регуляции отрицательной обратной связи при MDD, хотя более поздние исследования предполагают гораздо более сложную картину. Сообщалось об изменениях на каждом уровне системы HPA, хотя эти отчеты не всегда повторялись, и различные зарегистрированные изменения могут возникать у подгрупп людей с MDD. В целом, у пациентов с MDD наблюдается гиперактивность оси HPA с нарушением чувствительности к отрицательной обратной связи, однако сообщалось о подмножествах пациентов с гипокортизолемией . Примечательно, что повышенная активность HPA особенно выражена при меланхолической и психотической депрессии.
В то время как аномалии оси HPA были изучены на большом количестве пациентов (например, метаанализ, включающий более 18 000 субъектов, результаты в целом неоднородны, а величина эффекта скромна. Тем не менее, наиболее заметные изменения оси HPA, связанные с депрессией, включают: 1) притупление циркадных ритмов кортизола с повышенным уровнем в конце дня , 2) нечувствительность к отрицательной обратной связи, характеризующуюся неспособностью подавить утренний кортизол после введения дексаметазон, 3) усиление высвобождения кортизола в ответ на экзогенно введенный АCTH , 4) притупление АCTH в ответ на введение CRF , 5) преувеличенные ответы АCTH и кортизола в комбинированном тесте дексаметазон-CRF 6) повышенные концентрации CRF в спинномозговой жидкости и 7) подавление рецепторов CRHR1 головного мозга и мРНК, предположительно отражающее компенсаторные изменения к постоянно высоким концентрациям CRF. Кроме того, генетические исследования выявили однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах, связанных с реакцией на стресс, модуляторы глюкокортикоидной функции (например, GR, FKBP5) и системы CRF (например, CRFR1, CRFR2, CRFBP), которые либо связаны с MDD и/или потенциально связанные с ответом на лечение.
Лечение большого депрессивного расстройства рутем модуляции гипоталамо - гипофизарно-надпочечниковой оси
В ряде стратегий предпринимались попытки модулировать функцию HPA и/или цели, связанные с вне гипоталамическими заболеваниями, в качестве подхода к лечению MDD. Несколько стратегий поначалу показали многообещающие результаты в небольших клинических испытаниях, но впоследствии от них отказались. Эти стратегии включают ингибиторы синтеза кортизола у пациентов с MDD с гиперкортизолемией или без нее, глюкокортикоиды у пациентов с MDD с гипокортизолемией и антагонисты рецепторов вазопрессина. Например, ингибитор синтеза кортизола - метирапон, продемонстрировал положительный антидепрессивный эффект в качестве аугментирующего агента в нескольких небольших (N от 6 до 9) исследованиях и в одном более крупном двойном слепом стационарном исследовании (N = 63), однако более крупное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (N = 165) дало отрицательный результат . Стимуляция МR (например, агонистом МR, флудрокортизоном) также является исследуемой стратегией лечения депрессии . Лечение, ориентированное на системы CRF и GR, было изучено наиболее широко: (1) антагонисты CRFR1, основанные на многообещающих доклинических данных, до сих пор не доказали свою эффективность у людей, и (2) антагонист GR - мифепристон, в лечении MDD с психотическими чертами, подает большие надежды и остается активной областью исследований.
Антагонисты CRFR1
Потенциал антагонистов CRFR1 вызвал значительный интерес, учитывая доклинические и клинические данные, свидетельствующие о причастности избыточной продукции CRF к патофизиологии MDD. Доклинические исследования показали, что центральная инъекция или сверхэкспрессия CRF в определенных областях мозга, таких как миндалевидное тело, вызывает тревожные и депрессивные фенотипы, и что антагонисты CRFR1 блокируют эти изменения . Исследования на людях, предполагающие гиперактивность системы CRF при MDD и ее устранение с помощью лечения антидепрессантами , еще больше подкрепили обоснованность прямого воздействия на эту систему. Несмотря на первоначальные положительные результаты, это направление исследований потерпело ряд разочарований. От двух ранних соединений отказались из-за гепатотоксичности (R-121919 и PF-00572778), а последующие двойные слепые плацебо-контролируемые испытания дали отрицательные результаты или были прекращены досрочно из-за отсутствия эффективности для генерализованного тревожного расстройства (исследование закончилось неопубликованным для MDD). Хотя современные антагонисты CRFR1, по-видимому, не обладают эффективностью в качестве монотерапии при MDD представляется целесообразным дальнейшее изучение новых соединений с различными фармакокинетическими профилями в субпопуляциях, выбранных для функциональных генетических изменений в системе . Более того, отсутствие лиганда ПЭТ для оценки занятости рецептора антагонистом CRFR1 не позволило понять, были ли использованные дозы достаточными для адекватного тестирования эффективности этой стратегии. Кроме того, эти соединения никогда не тестировались в сочетании с другими антидепрессантами. Стратегии, нацеленные на другой основной рецептор CRF (CRF2) и белок, связывающий CRF, также могут быть полезны. По данным ClinicalTrials.gov , ни в одном из текущих испытаний антагонистов CRF нет активного набора пациентов.
Антагонисты GR
Антагонисты GR тестировались в первую очередь при психотической депрессии по следующим причинам: (1) у пациентов с синдромом Кушинга и пациентов, получающих высокие дозы экзогенных глюкокортикоидов, часто отмечаются выраженные аффективные и психотические симптомы, 2) эффективное лечение эндокринной аномалии у этих пациентов часто приводит к обратному развитию симптомов депрессии и 3) аномалии оси HPA у пациентов с HPA с психотическими чертами встречаются чаще . Доклинические данные, полученные на животных моделях депрессии, подтверждают использование антагонистов GR в качестве усиливающих агентов, повышающих как скорость эффекта, так и общую эффективность СИОЗС . Небольшие ранние исследования кетаконазола - противогрибкового препарата, который также противодействует рецепторам GR и ингибирует синтез кортизола, показали смешанные результаты (антидепрессивные эффекты в открытом исследовании множественных ингибиторов синтеза кортизола; антидепрессивные эффекты при гиперкортизолемии). но не у пациентов с эукортизолемией в двойном слепом исследовании; никаких значительных антидепрессивных эффектов в двойном слепом исследовании. Мифепристон (RU-486), который является антагонистом как рецептора GR, так и рецептора прогестерона, был наиболее тщательно протестированным антагонистом GR Исследования мифепристона относительно уникальны тем, что испытуемые получали лекарство в течение 7 дней, а симптомы измерялись через 1 неделю, 1 месяц и даже позже, когда пациенты получали стандартную монотерапию антидепрессантами. Хотя результаты отдельных клинических испытаний были несколько противоречивыми , резюме семи клинических испытаний, пять из которых были двойными слепыми (N от 5 до 433), предполагает, что мифепристон эффективен в уменьшении психотических симптомов, основных результатов испытаний. Два двойных слепых исследования показали значительную разницу в доле ответивших на мифепристон по сравнению с плацебо (ответ определялся как снижение на 50% по подшкале Краткой психиатрической рейтинговой шкалы (BPRS) — положительные симптомы и снижение на 30% по шкале положительных симптомов ( полный BPRS ). В этих исследованиях депрессивные симптомы рассматривались как вторичные исходы и часто не отличались от плацебо. Важно отметить, что эффективность мифепристона оптимизируется при достижении уровня в плазме ~1600 нг/мл, что соответствует примерно 1200 мг/день перорально. Таким образом, неадекватное дозирование может объяснить результаты некоторых более ранних испытаний, которые не показали значительных отличий от плацебо. Действительно, недавнее исследование, объединившее и повторно проанализировавшее данные пяти плацебо-контролируемых исследований (N = 833 мифепристона; N = 627 плацебо), показало, что, когда у пациентов с психотическим MDD достигали терапевтических уровней в плазме, наблюдалось стойкое улучшение психотических симптомов, начиная с 28. дней и в течение 56 дней, последней исследованной временной точки, с NNT 7 (по сравнению с NNT 48 у пациентов с низким уровнем мифепристона в плазме). У пациентов с высоким уровнем мифепристона в плазме также наблюдалось уменьшение симптомов депрессии по сравнению с плацебо, в то время как у пациентов с низким уровнем мифепристона в плазме этого не происходило. Это интригующие результаты, которые следует воспроизвести в клинических испытаниях, специально предназначенных для проверки этой гипотезы. Хотя мифепристон связан с некоторыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и головной болью, очень немногие пациенты прекратили прием препарата из-за побочных эффектов. Эти данные являются многообещающим началом и представляют собой преимущество нетрадиционной дозировки ограниченного по времени лечения с сохраняющимся эффектом (по крайней мере, 56 дней). Многочисленные исследования мифепристона перечислены на сайте ClinicalTrials.gov , как правило, в качестве дополнительного лечения- к ЭСТ при непсихотической депрессии и к стабилизатору настроения при биполярной депрессии , а также в качестве монотерапии расстройства, связанного с употреблением алкоголя. Нейрокогнитивные симптомы, связанные с психическими расстройствами, являются еще одним интересным потенциальным применением этого препарата , поскольку у пациентов с биполярным расстройством, получавших лечение мифепристоном, наблюдается улучшение пространственной рабочей памяти. Следует отметить, что разрабатываются и тестируются другие антагонисты GR с лучшей селективностью в отношении рецептора GR, что подчеркивает уровень интереса и активности в изучении терапевтического применения антагонистов GR.
В целом, наибольшая поддержка вмешательств оси HPA в лечении депрессии связана с использованием антагонистов GR для лечения психотических симптомов при психотической депрессии. Несмотря на то, что в отдельных клинических испытаниях мифепристона наблюдались различия в ответе, повторный комбинированный анализ данных всех испытаний подтверждает эффективность, особенно при учете уровней в плазме. Несмотря на значительные доклинические данные, литература по клиническим испытаниям не поддерживает использование доступных в настоящее время антагонистов CRFR1 для лечения MDD или других психических расстройств. Другие препараты на основе HPA (например, ингибиторы синтеза кортизола, глюкокортикоиды и антагонисты рецепторов вазопрессина) были протестированы в небольших клинических испытаниях, и в совокупности доказательства не поддерживают их использование в клинической практике.
Гипоталамо - гипофизарно- щитовидная ось
Тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3 ) являются двумя основными гормонами щитовидной железы и отвечают за регуляцию метаболизма и синтеза белка во всем организме . Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТRH), в основном высвобождаемый нейронами, которые берут начало в гипоталамической VTA, регулирует высвобождение тиреотропного гормона (ТSH) из передней доли гипофиза.. ТSH стимулирует продукцию Т 4 и, в меньшей степени, Т 3 щитовидной железы. Уровни свободного Т4 и свободного Т3 в сыворотке регулируют высвобождение ТSH гипофизом посредством отрицательной обратной связи. T 4 в первую очередь превращается тканевыми дейодиназами в более биологически активный T 3 и неактивный метаболит обратного T 3 . Гормоны щитовидной железы в значительной степени связаны с белками, и биологически доступна только свободная фракция. Эффекты гормонов щитовидной железы в первую очередь опосредованы их связыванием с ядерными рецепторами, которые регулируют транскрипцию генов. Рецепторы щитовидной железы имеют две преобладающие изоформы, TRα1 и TRβ1, с различной чувствительностью к Т4 .и до Т3 . TRα1 является преобладающей изоформой в головном мозге, и хотя он активируется как T3, так и T4 , он обладает повышенной чувствительностью к T4 по сравнению с TRβ1 . Т3 и Т4 попадают в мозг либо непосредственно через гематоэнцефалический барьер, либо опосредованно через эпителий сосудистых сплетений в спинномозговую жидкость (CSF) . Транспорт через гематоэнцефалический барьер происходит с помощью ряда идентифицированных и неидентифицированных транспортных белков, таких как MCT8 или OATP1C1. Хотя и Т3 , и Т4 транспортируются из кровотока в ЦНС, но T4 считается, что он транспортируется в большей степени, чем T3 . В головном мозге дейодиназа-2 в астроцитах является основным ферментом, превращающим Т4 в Т3 , который имеет решающее значение для локальной генерации Т3 , взаимодействующего с нейронами. Дейодиназа-3 - другой фермент щитовидной железы ЦНС, избирательно экспрессируется в нейронах. Дейодиназа 3 инактивирует как Т4 , так и Т3 путем дейодирования . Гормоны щитовидной железы в спинномозговой жидкости помогают поддерживать интерстициальные уровни гормонов щитовидной железы в головном мозге. Т4 переносится в спинномозговой жидкости через ряд транспортных белков, включая транстиретин. Транстиретин секретируется в СSF сосудистым сплетением и является первичным переносчиком Т4 в CSF . Сообщалось о более низких уровнях транстиретина в спинномозговой жидкости пациентов с депрессией по сравнению с контрольной группой, и было высказано предположение, что это приводит к состоянию «гипотиреоза головного мозга», несмотря на нормальные уровни периферических гормонов щитовидной железы . Это остается спекулятивным подходом , потому что в исследованиях на животных грызуны с отсутствием транстиретина поддерживают нормальные уровни Т3 и Т4 в головном мозге благодаря дополнительным транспортным системам.
Нарушения гипоталамо - гипофизарно - щитовидной оси при большом депрессивном расстройстве
Клинический гипотиреоз часто связан с депрессивными симптомами, а субклинический гипотиреоз (определяемый как повышенный уровень ТSH в сыворотке крови при нормальных уровнях T3 Т\и Т4 сыворотке ) обычно наблюдается при резистентной к лечению депрессии. Однако у большинства пациентов с депрессией нет биохимических признаков дисфункции щитовидной железы. Другие зарегистрированные нарушения при депрессии включают уровни ТSH в «нормальном», но высоком диапазоне, низкие уровни Т3, повышенные уровни Т4 , повышенный реверсивный Т3 ., притупленный ответ ТSH на ТRH, положительные антитиреоидные антитела и повышенные концентрации ТRH в спинномозговой жидкости. Аномалии в оси HPT при депрессии в основном были продемонстрированы в перекрестных исследованиях; данные более крупных лонгитюдных проспективных исследований скудны и дают противоречивые результаты . Существующая литература предполагает связь между тонкой дисфункцией щитовидной железы и MDD, но необходимы более убедительные данные.
Большая часть данных свидетельствует о том, что T3 имеет клиническое значение при депрессии и может применяться для двух целей: 1) для ускорения ответа на антидепрессанты при использовании с трициклическими антидепрессантами (ТСА) и 2) в качестве усиливающего агента для лечения депрессии у пациентов с недостаточным ответом на монотерапию антидепрессантами. Исследования, изучающие этот эффект, начались с ТСА до утверждения использования СИОЗС, которое произошло в конце 1980-х годов. Лечение Т3 , начатое в течение пяти дней после начала лечения ТСА, приводило к более быстрому началу антидепрессивного ответа по сравнению с применением только ТСА. Доказательства этого ускоренного ответа исходят главным образом из метаанализа шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (N = 125) применения T3 с имипрамином и амитриптилином. В объединенном анализе T3 значительно ускорял клинический ответ по сравнению с плацебо с умеренной величиной эффекта (0,58). Эти испытания были короткими (менее 4 недель), а время до ответа обычно составляло 7–14 дней в Т3 .плюс лечение ТСА по сравнению с 21–28 днями для плацебо плюс лечение компаратором ТСА. Типичная доза T3 , используемая в этих исследованиях, составляла 25 мкг/день. В трех исследованиях прием Т3 был прекращен через 2–4 недели, но во всех трех исследованиях субъекты оставались здоровыми после прекращения приема Т3 . Следует отметить, что размер эффекта для ускоренного ответа T3 в мета-анализе увеличивался по мере увеличения процента женщин, участвующих в исследовании, что позволяет предположить, что женщины могут с большей вероятностью, чем мужчины, получить пользу от добавления T3 . Данные РКИ показывают, что это ускорение реакции на антидепрессанты не распространяется на все классы антидепрессантов: T 3 ускоряет реакцию на трициклические антидепрессанты, но, по-видимому, не оказывает такого эффекта на СИОЗС.
Доказательства эффективности увеличения T3 с помощью ТСА получены из метаанализа 8 контролируемых исследований (N = 292) у пациентов с MDD, у которых не было ремиссии при лечении только ТCА . Четыре из этих исследований следовали рандомизированному двойному слепому дизайну, в то время как из остальных четырех три были открытыми исследованиями с ретроспективными когортами, а одно исследование представляло собой двойное слепое исследование, в котором каждый пациент сам служил своим собственным контролем. Пациенты, получающие Т3 аугментации в два раза чаще реагировали на ТСА, чем те, кто получал аугментацию плацебо, с улучшением показателей ответа на 23%. Улучшение показателей депрессии было умеренно значительным (величина эффекта 0,62). Однако во всех исследованиях были противоречивые доказательства эффективности, а качество исследований различалось. Хотя два более крупных двойных слепых РКИ (N = 33 и 38) были достоверно положительными в пользу T3 аугментации, объединенные результаты четырех двойных слепых РКИ не были значимыми (р=0,29). Одно отрицательное РКИ, включенное в этот анализ, было особенно проблематичным из-за 2-недельного перекрестного дизайна и неодинаковой исходной тяжести депрессии в рандомизированных группах. Это может частично объяснить отрицательные объединенные результаты четырех двойных слепых РКИ. Среди этих испытаний, включенных в метаанализ, только одно из испытаний установило относительную резистентность к лечению на основе продолжительности лечения антидепрессантами в 6 недель, что в настоящее время считается минимальной продолжительностью для определения отсутствия ответа. В дополнение к контролируемым испытаниям, дополнительную поддержку использования T3 в качестве дополнения к ТСА дают пять положительных результатов открытых исследований с зарегистрированной частотой ответа более 50%.
Примечательно, что ни одно плацебо-контролируемое исследование не продемонстрировало эффективность увеличения Т3 с помощью СИОЗС/СИОЗСН при резистентной к лечению депрессии. Единственным плацебо-контролируемым исследованием, в котором изучалась эта гипотеза, было небольшое исследование с продолжительностью лечения 2 недели, в котором сообщалось об отрицательных результатах. Поддержка этого подхода для пациентов с резистентной к лечению депрессией исходит, прежде всего, из уровня 3 STAR*D, при котором ответ на T3 аугментацию (до 50 мкг/сут; N=73) сравнивали с аугментацией литием (до 900 мг/сут; N=69) или новой монотерапией антидепрессантами (миртазапин или нортриптилин). Все участники, входившие в уровень 3, не имели ремиссии депрессии после, по крайней мере, двух различных курсов лечения. Эти субъекты не реагировали на проспективное лечение циталопрамом на уровне 1 и сменой препарата (бупропион, сертралин или венлафаксин) или усилением медикаментозного лечения (бупропион или буспирон) на уровне 2 . Частота ремиссий составила 25% при аугментации T3 и 16% при аугментации литием после средней продолжительности лечения около 10 недель. Это различие не было статистически значимым. Т3 имели лучшую переносимость, так как литий чаще ассоциировался с побочными эффектами и более высокими показателями прекращения лечения.
Эффективность аугментации Т3 при депрессии также была продемонстрирована в сетевом метаанализе 48 РКИ, в которых изучалась эффективность 11 различных агентов аугментации при резистентной к лечению депрессии. Эти испытания состояли из прямых сравнений препаратов, а также сравнений с плацебо. Были включены шесть испытаний по увеличению количества гормонов щитовидной железы (Т3 или Т4 ). Шансы на ремиссию при резистентной к лечению депрессии были в три раза выше при увеличении уровня гормонов щитовидной железы по сравнению с плацебо при сопоставимой переносимости. Учитывая огромную изменчивость дизайна испытаний T3 и их неспособность установить резистентность к лечению, результаты сетевого анализа следует рассматривать с осторожностью.
Метаанализ 4 РКИ не обнаружил доказательств того, что добавление Т3 к СИОЗС усиливало антидепрессивный эффект лечения СИОЗС у пациентов с депрессией, которые не были резистентны к терапии антидепрессантами. В то время как STAR*D предполагает, что T3 полезен в качестве аугментирующего агента с СИОЗС при резистентной депрессии, это преимущество еще предстоит продемонстрировать в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.
Сообщалось, что T3 в целом безопасен и хорошо переносится. Хотя у небольшого числа субъектов в клинических испытаниях наблюдались побочные эффекты, такие как потливость, тремор, нервозность и учащенное сердцебиение, прием T 3 хорошо переносился без серьезных побочных эффектов . Руководство по мониторингу щитовидной железы, предложенное Rosenthal et al. для аугментации Т3 рекомендует оценивать уровни TSH , свободного T4 и свободного Т3 исходно, через 3 мес, а затем каждые 6–12 мес. Поскольку гипертиреоз может вызывать резорбцию костей, что приводит к повышенному риску переломов, у женщин в постменопаузе рекомендуется контролировать плотность костей каждые 2 года с использованием гормонов щитовидной железы.
Имеются ограниченные данные из небольших открытых исследований с использованием T4 в качестве аугментационного агента при MDD, но эффективность T4 еще предстоит установить в плацебо-контролируемых РКИ . В то время как T4 недостаточно изучен при униполярной депрессии, супрафизиологические дозы T4 (250-500 мкг/день) были исследованы в качестве поддерживающей терапии при биполярном расстройстве с быстрой цикличностью, а также при резистентной к лечению биполярной депрессии с в целом благоприятными результатами . Бауэр и Уайброу были первыми, кто провел открытое исследование дополнительных супрафизиологических доз Т4 .у 11 пациентов с рефрактерным к лечению быстроциклическим биполярным расстройством с улучшением как депрессивных, так и маниакальных симптомов . Этот вывод был повторен и в дополнительных открытых исследованиях . Недавно было проведено первое сравнительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование T4 и T3 3 в качестве дополнительных средств лечения у 32 резистентных к лечению быстро меняющихся пациентов. Субъекты в группе T4 проводили значительно меньше времени в депрессивном или смешанном состоянии и больше времени в состоянии эутимии, в то время как не было никаких существенных различий с T3 и плацебо.
Сверхфизиологические дозы T4 также изучались в открытых исследованиях в качестве дополнительной терапии резистентной к лечению биполярной депрессии с отмеченным положительным эффектом на депрессивные симптомы, с частотой ответа около 50%. В 2014 году рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 300 мкг T4 в качестве дополнения к стабилизаторам настроения и/или антидепрессантам при биполярной депрессии (N = 62) показало улучшение депрессии, но в целом результаты не были статистически значимыми из-за высокий уровень ответа на плацебо Однако значительное улучшение депрессии по сравнению с плацебо было отмечено при вторичном анализе женщин.
В целом, эти исследования показывают многообещающие доказательства дополнительного использования супрафизиологических доз T4 при биполярном расстройстве с быстрой цикличностью, в то время как необходимы дополнительные исследования для использования T4 при острой биполярной депрессии.
Добавить комментарий