Для пациента и его родственников
Как ось "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" связана со стрессом? В каком состоянии находится ось "гипоталамус-гипофиз -надпочечники" при большом депрессивном расстройстве?
Ряд гормонов и соединений, манипулирующих ими, предложеныв качестве монотерапии или дополнительного лечения большого депрессивного расстройства, причем терапевтическое действие объясняется не только модуляцией эндокринных систем на периферии, но также влиянием гормонов на центральную нервную систему на неэндокринные функцииь и сети нейронов. Ось "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" - нейроэндокринная система, которая управляет реакцией на стресс, сложным набором изменений поведения, нейроэндокринных, вегетативных и иммунных реакций, обеспечивающих адаптацию к аверсивным психологическим и физиологическим стимулам. Ранние работы, свчязанные с механизмами депрессии предполагали гиперактивность оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" и нарушение ее чувствительности к регуляции отрицательной обратной связи при большом депрессивном расстройстве, однако, также сообщалось о подгруппах пациентов с депрессией, имеющих гипокортизолемию. Чрезмерная активность оси особенно характерна для подтипов меланхолической и психотической депрессии (Evans DL, Nemeroff CB.,1987).
Для врача
Какое ядро гипоталамуса относится к сои "гипоталамус-гипофиз-надрпочечники"? Где вырабатывается аргинин-вазопрессин? Какие препараты , влияющие на кортизол и вазопрессин можно использовать для лечения выраженной депрессии?
Первичные нарушения в надпочечниках, щитовидной железе и половых железах связаны с изменениями настроения, а препараты, воздействующие на эндокринную функцию, часто сопровождаются изменениями настроения и когнитивными эффектами. Основными компонентами оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники являются: паравентрикулярное ядро гипоталамуса, передняя доля гипофиза и кора надпочечников. Основным инициатором активности этой оси является кортикотропин-высвобождающий фактор или кортикотропи-высвобождающий гормон - пептид, секретируемый паравентрикулярным ядром в ответ на стресс. Кортикотропин-релизинг гормон высвобождается в гипоталамо-гипофизарную/портальную систему и стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона из передней доли гипофиза в системный кровоток. Другой гипоталамический пептид - аргинин-вазопрессин, может либо высвобождаться в гипофизарно-портальную систему, как картикотропин-релизинг гормон, либо может высвобождаться из окончаний аксонов в задней доле гипофиза. Аргинин-вазопрессин синергически усиливает высвобождение адренокортикотропного гормона в сочетании с кортикотропин-релизинг гормона, действие, которое может быть особенно актуально в состояниях хронического стресса (Rotondo F, et.al., 2016). Попадая в периферическое кровообращение адренокортикотропный гормон, действует на кору надпочечников, стимулируя синтез и секрецию глюкокортикоидов (например, кортизола) в большой круг кровообращения. Кортизол-связывающий глобулин - транскортин, обнаруживается в плазме, и когда кортизол связывается с транскортином, он не может взаимодействовать с его рецепторами. Аргинин-вазопрессин также вырабатывается локально в мозговом веществе надпочечников и может стимулировать высвобождение кортизола, подчеркивая его роль как положительного регулятора оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" (Perraudin V, et.al., 1993). Возможные стратегии лечения депрессии с помощью гормонов или их соединений включают ингибиторы синтеза кортизола у пациентов с большим депрессивным расстройством с гиперкортизолемией или без нее, глюкокортикоиды у пациентов с этим расстройством с гипокортизолемией и антагонисты рецепторов вазопрессина. Например, ингибитор синтеза кортизола - метирапон, продемонстрировал положительные антидепрессивные эффекты в качестве аугментирующего агента. Стимуляция минереалокортикоидных рецепторов агонистом - флудрокортизоном также может быть полезной для лечения депрессии. Лечение, ориентированное на системы кортикотропин-релизинг гормона и глюкокртикоидные рецепторы наиболее широко изучено. Правда, от двух соединений здесь отказались из-за гепатотоксичности , а последующие двойные слепые плацебо-контролируемые исследования дали отрицательные результаты или были прекращены досрочно из-за отсутствия эффективности.
Для исследователя
На периферии и в головном мозге кортизол действует посредством двух различных способов передачи сигналов: через мембраносвязанные рецепторы глюкокортикоидов, которые активируют быструю передачу сигналов протеинкиназы, и посредством более классической, длительной передачи сигналов ядерных рецепторов, при которой внутриклеточные рецепторы глюкокортикоидов перемещаются в ядро для транскрипции (регулируют экспрессию генов. Кортизол связывают два рецептора: минералокортикоид (MR) и глюкокортикоид (GR). MR имеет более высокое сродство к кортизолу, чем GR, и эта повышенная чувствительность к низким концентрациям кортизола позволяет ему регулировать физиологические колебания активности оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" (например, циркадный ритм высвобождения кортизола). Также считается, что MR играет важную роль в ингибировании активности этой оси, которая связана с адаптивным преодолением трудностей и устойчивостью к стрессу (de Kloet ER., et.al., 2016). Антагонисты глюкорктикоидных рецепторов тестировались в первую очередь при психотической депрессии по следующим причинам: пациенты с синдромом Кушинга и пациенты, получающие высокие дозы экзогенных глюкокортикоидов, часто имеют выраженные аффективные и психотические симптомы; эффективное лечение эндокринных нарушений у этих пациентов часто приводит к обратному эффекту 3) аномалии оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" у пациентов с большим депрессивным расстройством усиливаются с психотическими симптомами )Schatzberg AF.et.al., 2015).
Литература
de Kloet ER, Otte C, Kumsta R, Kok L, Hillegers MH, Hasselmann H, Kliegel D, Joels M. Stress and Depression: a Crucial Role of the Mineralocorticoid Receptor. Journal of neuroendocrinology. 2016;28.
Evans DL, Nemeroff CB. The clinical use of the dexamethasone suppression test in DSM-III affective disorders: correlation with the severe depressive subtypes of melancholia and psychosis. Journal of psychiatric research. 1987;21:185–194
Perraudin V, Delarue C, Lefebvre H, Contesse V, Kuhn JM, Vaudry H. Vasopressin stimulates cortisol secretion from human adrenocortical tissue through activation of V1 receptors. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:1522–1528
Rotondo F, Butz H, Syro LV, Yousef GM, Di Ieva A, Restrepo LM, Quintanar-Stephano A, Berczi I, Kovacs K. Arginine vasopressin (AVP): a review of its historical perspectives, current research and multifunctional role in the hypothalamo-hypophysial system. Pituitary. 2016;19:345–355.
Schatzberg AF. Anna-Monika Award Lecture, DGPPN Kongress, 2013: the role of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in the pathogenesis of psychotic major depression. The world journal of biological psychiatry : the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry. 2015;16:2–11.
Добавить комментарий