Актуальность генетических исследований в психиатрии
Какая основная цель психиатрической генетики?
Основной целью психиатрической генетики является открытие локусов , которые достаточно выражены и повторяются при определенных психических расстройствах , тем самым позволяя исследователю определить их этиологию.
Терминология
Что понимается под термином "генетическая архитектура"?
«Генетическая архитектура» отражает число локусов повышенного риска для возникновения расстройства и частоты его встречаемости , эффект размера , тип влияния ( действия) , а также показывает особенности взаимодействия с другими генетическими локусами и факторами внешней среды. Во многих, главным образом, философских дебатах по поводу топики психических расстройств рассматривались в качестве этиологических факторов последствия редких мутаций , но выраженных эффектов их последействия, в противоположность многих вариантов , но с относительно слабыми эффектами.
Что означает термин "полногеномное ассоциативное исследование"?
"Полногеномное ассоциативное исследование" (GWAS) — это метод исследования, который сканирует всю ДНК больших популяций для выявления специфических генетических вариантов — обычно однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) — которые статистически связаны с определенными заболеваниями, признаками или поведением.
Каккое определение можно дать "однонуклеотидным полиморфизмам"?
"Однонуклеотидные полиморфизмы" (SNP) - это изменения в последовательности ДНК, состоящие всего из одной буквы (например, замена буквы «A» на «Т»), которые обуславливают значительную часть генетического разнообразия человека. В рамках полногеномного исследования ассоциаций (GWAS) анализируются миллионы таких изменений по всему геному, чтобы определить, встречаются ли определенные варианты гораздо чаще у людей с определенным признаком по сравнению с теми, у кого его нет.
История
Кто и когда впервые представил концепцию GWAS?
Полногеномный поиск ассоциаций (Genome-wide association studies , GWAS) сегодня находится в фокусе биологических исследований в области психиатрии. Концепция GWAS была сформулирована в 90-х годах прошлого века и основывалась на теоретических работах Risch и Merikangas , однако, в то время генотипирование генома в адекватной плотности было еще невозможно. Ассоциации выполнялись для одной, десяти и , иногда, сотни простых нуклеотидных полиморфизмов (SNPs) как бы "накрывая" таргетированные гены или регионы.
Почему результаты первых исследований полного генома редко воспроизводились?
Требования к исследованиям -( как , например, “отсутствие ассоциации” ) обычно преувеличивались , а положительные результаты, редко воспроизводились и почти никогда не были однозначными. Сканы полного генома стали возможными в XXI веке, первоначально на низком маркере плотности ( низкие веса маркера) и часто , с целью снижения стоимости исследования с интегрированным образцом материала.
В чем заключаются преимущества GWAS?
С помощью GWAS можно сравнить частоту генетических вариаций между исследуемой группы случаев психических расстройств и группами контроля на большом числе сетов генетических маркеров встречающихся внутри генома. GWAS позволяет оценить большое число генетических маркеров (обычно более 500К-1М) и большое число образцов (часто более 10 000 субъектов). Начиная с 2005 года, 1050 GWAS болезней человека и их биометрических характеристик были опубликованы в специальной литературе, часто с независимыми воспроизведениями полученных результатов исследований.
Какие психические расстройства исследовались с помощью GWAS особенно часто?
С 2007 года 115 GWAS психических расстройств , причем наиболее интенсивно исследовались болезнь Альцгеймера, биполярное аффективное расстройство, шизофрения, синдром повышенной двигательной активности и плохой концентрации внимания ( ADHD) , аутизм, большое депрессивное расстройство , а также зависимости от разрешенных и запрещенных лекарственных средств.
Современные исследования GWAS
Можно ли с помощью GWAS исследовать копии числа вариаций (CNV)?
Сегодня известно около 10 копий числа вариантов , открытых с помощью GWAS. Это редкие копии числа вариантов ( < 0,1% при контроле) , выраженные ( 4-20) и встречающиеся часто, по сути, неспецифические факторы риска для психических расстройств.
Почему современные исследования полного генома стали более успешными?
В настоящее время, исследования тестируют 1 000 000 SNPs на геноме многих тысяч субъектов, причем, результаты этих исследований публикуются еженедельно. Большое количество успешных исследований подтвердили ценность подхода GWAS.
Ассоциации каких психических расстройств были выявлены с помощью GWAS?
Только за три последних года GWAS выявили сотни ассоциаций общих вариант ДНК для более чем 115 психических расстройств и признаков, включая шизофрению, биполярное расстройство, большую депрессию, аутизм, синдром дефицита внимания, нейротицизм, алкогольную зависимость, поведение курильщика и другие психические и имеющие к ним отношения расстройства (http://www.genome.gov/gwastudies/). Кроме того, связи генетических вариаций с болезнями открыли много новых путей к их исследованиям.
В чем специфика идентифицированных вариант при психических расстройствах, выявленных с помощью GWAS?
Недавно идентифицированные варианты достаточно распространены и имеют небольшие размеры эффекта, а типично аллельные расхождения отношений разногласий и не превышают 1.5. Имплицированные гены - кандидаты в большинстве случаев оказались не теми , которые первоначально предполагались на основе теоретических гипотез. Кроме того, они нередко вовлечены в множество расстройств, которые , как предполагалось ранее были несвязаны между собой.
Почемиу при психических расстройствах в большей степени страдают механизмы, регулирующие активность генов?
Несмотря на то, что идентифицированные ассоциации включали в себя несиномично кодированные варианты и регионы промоторов генов на 5 Кб, они встречались более часто , чем ожидалось ( 88% в интроническом и интергенетическом пространстве ) и только немного чаще , чем ожидалось в консервированном регионе. Многие полагают и это видно на большом числе примеров , что значительная часть из этих признаков ( характеристик) ассоциированных вариант вовлечены в регуляцию генов, причем в большинстве случаев функциональные связи между ДНК и болезнью в биологическом плане остаются неясными.
Недостатки генетических исследований полного генома
Можно ли с помощью GWAS выявить биологические причины психических расстройств?
GWAS выявляет статистические корреляции, а не прямые биологические причины. Эти статистические «совпадения» служат указателями, направляющими исследователей к областям генома, которые заслуживают более глубокого биологического исследования.
В чем заключаются недостатки современных исследований полного генома у пациентов с психическими расстройствами?
Основная аналитическая модель , используемая в большинстве GWAS очень проста и включает в себя один генетический маркер в отдельности. Это простая модель не оптимальна , поскольку эмпирический опыт свидетельствует о полигенном характере этиологии психических расстройств, а анализ сетов маркеров может способствовать пониманию фундаментальной генетической архитектуры. Одно из перспективных направлений исследования множества маркеров в их комбинации. Большие сеты генетических маркеров можно использовать для оценки наследования психических расстройств.
Почему результаты исследований с помощью GWAS могут противоречить данных семейных исследований?
Вероятно, семейные исследования и исследования на близнецах в дальнейшем станут подвергаться все большей критики, а оценка наследования при исследовании всего генома окажется более результативной. Для шизофрении и биполярного расстройства , эти результаты подтверждают, что значимые пропорции вариаций отличаются по степени ответственности. (~25% или приблизительно ⅓ до ½ наследования) и требуют уточнения оценки генотипа.
Можно ли исследовать традиционные гены -кандидаты при психических расстройствахс помощью GWAS?
Наиболее часто в литературе , посвященной генетики психических расстройств после 2007 года описываются : COMT, DRD3, DRD2, HTR2A, NRG1, BDNF, DTNBP1 и SLC6A4), которые в целом не очень хорошо выявляются с помощью GWAS. Причина этого неясна , как непонятно , почему эти гены сложны для исследования.
Какие новые гипотезы появились при исследованиях с помощью GWAS пациентов с психическими расстройствами?
Варианты анализа оценки ассоциаций в предварительно определенных сетах генов имеют небольшие р – оценки , чем ожидалось первоначально. Эти данные способствовали появлению новых идей , касающихся биологии психических расстройств , включая микро – РНК ( miR-137) и множества генов, содержащих связанные сайты для miR-137 при шизофрении; сигналов кальция при биполярном аффективном расстройстве , метаболизма холестерола и врожденных нарушений иммунитета при болезни Альцгеймера, а также постсинаптических сигналов при шизофрении и биполярного аффективного расстройства посредством исследования копий числа вариантов (CNVs).
Перспективы генетических исследований в психоневрологии
Почему в последнее время возрастают требования к качественной статистическо йобработки результатов исследования полного генома?
В перспективе требования к статистической обработки полученных исследователями данных GWAS становятся все более серьезными. Исследования генома позволяют уточнять статистические данные до 10 в 5-ой –10 в 6-ой степени и воспроизводить результаты , полученные другими исследователями.
Какие возможности для исследователей предоставляет Психиатрический Геномический Консорциум?
Изменение культуры исследований в связи с GWAS отмечено многими учеными. Во – первых , стало возможным сотрудничество исследователей разных стран в области генетической психиатрии. Сегодня Психиатрический Геномический Консорциум ( PGC) объединяет свыше 300 исследователей и свыше 75 000 образцов ( база данных GWAS) , причем , это самое большое объединение в истории психиатрии. Кроме того, быстрая обработка результатов и стандартизация исследований полного генома также меняют культуру исследований., требуя определенной подготовки специалистов, обладающих навыками работы с GWAS., в частности, поиска необходимых web – ресурсов.
Исследования GWAS пациентов с отдельными психическими расстройствами
Расстройства аутистического спектра
Почему пациенты с аутизмом или шизофренией обременены бременем редких CNVs?
Проблемой является сравнение «бремени» типа генетических вариант между анализируемыми случаями психического расстройства и образцами группы контроля. Случаи с аутизмом или шизофренией отягощены «бременем» редких CNVs , чем группы контроля, подобные находки также типичны для ADHD, биполярного аффективного расстройства и большого депрессивного расстройства.
Дегененеративные заболевания нервной системы
Что показали генетические исследования пациентов с болезнью Альцгеймера?
Общее заключение для болезни Альцгеймера - редкие мутации с выраженным эффектом , APP, PSEN1, PSEN2 и десять общих вариантов со слабыми эффектами.
Какие локусы с большими размерами связаны с шизофрений и болезнью Альцгеймера?
Некоторые ассоциации ограничены для локусов с необычно большим размером ( болезнь Альцгеймера - APOE, шизофрения -22q11.21, алкогольная зависимость – гены метаболизма.
Шизофрения и биполярное аффективное расстройство
Какое значение имеют редкие копии числа вариантов при шизофрении и биполярном расстройстве?
При биполярном аффективном расстройстве и шизофрении ( несмотря на подобное Менделю распределение мутаций ) редкие копии числа вариантов играют здесь более значимую роль, чем множество общих вариаций. Для общих генетических вариаций , случаи с шизофренией, биполярным аффективным расстройством и большим депрессивным расстройством имеют большее «обременение» аллелей риска , чем контроль. Для шизофрении , эти данные очень репрезентативны и достоверны (P< 10−25).
Большое депрессивное расстройство
Что показало исследование ассоциаций большого депрессивного расстройства?
Большинство генетиков сейчас понимает , что «интригующие вопросы биологии» сегодня невозможно решить без оценки генетических ассоциаций. Например, выявлены многочисленные ассоциации большого депрессивного расстройства с PCLO (piccolo) с вероятностью - P ~10−7. Биология PCLO захватывает и 5-HT , однако, не всегда эти результаты возможно воспроизвести.
Зависимости от психоактивных веществ
Какие локусы для зависимостей от психоактивных веществ можно имплицировать с помощью GWAS?
GWAS заметно имплицируются общими вариациями в приблизительно 30 локусах генома для психических расстройств, в частности, локусы для никотина (CHRNA3, BNDF, CYP2A6) и потребления алкоголя (ADH1B, ALDH2, AUTS2). Эти генетические варианты относительно общие ( частота аллелей более 5% ) и несколько повышают риск возникновения психического расстройства.
Добавить комментарий