Гипертриглицеридемия, варьирующая от легкой и средней до тяжелой формы, увеличивает сердечно-сосудистый риск и предрасполагает к острому панкреатиту. Триглицериды транспортируются в кровоток в виде хиломикронов, которые несут диетический (экзогенный) жир и липопротеины очень низкой плотности (VLDL), которые содержат связанные с печенью (эндогенные) липиды. Независимо от их происхождения, триглицериды гидролизуются эндотелий-связанной липопротеинлипазой (LPL), которая является ключевым компонентом клиренса липопротеинов, богатых триглицеридами. У значительной части пациентов наблюдается значительно повышенная концентрация хиломикронов, таким образом, повышенный уровень триглицеридов в сыворотке крови сопровождается повышенным уровнем холестерина в сыворотке крови.
Распространенность гипертриглицеридемии увеличивается во всем мире. Обращает на себя внимание тот факт, что частота особой формы гипертриглицеридемии, называемой синдромом хиломикронемии, варьирует среди ее различных форм. Синдром хиломикронемии (CS) может быть обусловлен очень редкими моногенными мутациями в генах, кодирующих фермент LPL или его регуляторы, что приводит к синдрому семейной хиломикронемии (FCS) и фенотипическому проявлению гиперлипопротеинемии 1 типа по Фредриксону. Чаще всего хиломикронемия является результатом кластеризации нескольких генетических вариантов, сосуществующих с одним или несколькими вторичными факторами, усугубляющими гипертриглицеридемию, что приводит к многофакторному синдрому хиломикронемии (MFCS, гиперлипопротеинемия 5 типа по Фрекриксону). Третьей и редкой формой синдрома хиломикронемии является семейная парциальная липодистрофия (FPLD). Важно отметить, что CS также может развиваться на фоне аутоиммунитета (аутоиммунной гиперлипидемии) и у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфата. Кроме того, гипертриглицеридемия также может быть обусловлена другим полигенным происхождением, проявляющимся как гиперлипопротеинемия Фредриксона 4 типа, которая характеризуется избыточной продукцией VLDL печенью и может сосуществовать с другими сопутствующими заболеваниями. Семейная дисбеталипопротеинемия, характеризующаяся гомозиготными мутациями аполипопротеина (апо) Е2, также связана со значительным повышением уровня триглицеридов и холестерина в сыворотке. В свою очередь, значительно чаще встречаются вторичные формы гипертриглицеридемии, при которых повышение концентрации триглицеридов обусловлено плохо контролируемым сахарным диабетом 2 типа, гипотиреозом, нефротическим синдромом или приемом некоторых лекарственных препаратов.
Липидный обмен
Количество циркулирующих жиров зависит от баланса между эндогенным и экзогенным метаболизмом липидов. Экзогенный метаболизм липидов относится к расщеплению пищевых липидов с последующим всасыванием в тонком кишечнике и превращением в хиломикроны. Вступая в эндогенный метаболизм, хиломикрон теряет значительную часть своего содержания триглицеридов за счет активности LPL, закрепленных на стенке сосуда, при этом триглицериды гидролизуются до жирных кислот и моноглицеридов. Остатки хиломикронов, бедные триглицеридами, поглощаются остаточными рецепторами гепатоцитов и, таким образом, могут участвовать в эндогенном метаболизме липидов. Триглицерид и другие липидные компоненты присоединяются к аполипопротеину (апо) B100 с помощью микросомального белка-переносчика триглицеридов (MTP), образуя VLDL . Попадая в кровоток, VLDL также расщепляются под действием LPL с образованием липопротеинов промежуточной плотности (IDL), которые в дальнейшем могут быть преобразованы в липопротеины низкой плотности (LDL) под действием печеночной липазы.
Факторы, влияющие на активность липопротеинлипазы
Под влиянием ряда кофакторов LPL играет ключевую роль как в экзогенном, так и в эндогенном метаболизме липидов. ApoC2 служит активатором фермента, следовательно, отсутствие ApoC2 приводит к сдерживанию функции LPL. Фактор созревания липазы-1 (LMF1) играет роль в формировании правильной структуры LPL и регулирует ее экспрессию. Поскольку LPL в основном синтезируется в белой жировой ткани, скелетной и сердечной мышцах, гликозилфосфатидилинозитол-заякоренный белок 1, связывающий липопротеины высокой плотности (GPIHBP1), играет решающую роль в его правильном функционировании, опосредуя транспорт LPL в капиллярные эндотелиальные клетки и закрепляя их. на поверхности. ApoA5 стабилизирует комплекс LPL-apoC2, способствуя связыванию на поверхности эндотелия богатых триглицеридами липопротеинов с гепарансульфатным протеогликаном (HSPG). АроЕ регулирует клиренс липопротеинов, богатых триглицеридами, в то время как ApoС3 и ангиопоэтиноподобные белки (ANGPTL) ингибируют активность LPL. Совместное действие этих факторов определяет актуальную активность LPL, которая определяет степень деградации триглицеридов и, таким образом, оказывает существенное влияние на развитие гипертриглицеридемии .
Клинические принципы гипертриглицеридемии
Ранние исследования показали, что синдром семейной хиломикронемии в большинстве случаев является результатом генетически обусловленных изменений функции LPL. Мутации с потерей функции приводят к значительному снижению деградации молекул, богатых триглицеридами, таких как хиломикроны и VLDL, что приводит к тяжелой гипертриглицеридемии. Сыворотка у этих пациентов часто кажется опалесцирующей или даже молочной, а накопление триглицеридов в коже вызывает местную воспалительную реакцию. Это представляет собой желтоватую выступающую папулу, заполненную липидосодержащими макрофагами и окруженную красным ярдом, называемую эруптивной ксантомой. Характер жирных кислот хиломикрона (СМ) и триглицеридов диабетической эруптивной ксантомы сходен на основании коррелятивного биохимического, гистохимического и электронно-микроскопического исследования, подтверждающего теорию происхождения липидов ксантомы из липопротеинов плазм. Офтальмологическое обследование может выявить липемию сетчатки, которая представляет собой появление белых, обесцвеченных вен на глазном дне и лососево-розовых участков. Однако это состояние не связано с нарушением зрения. С другой стороны, инфильтрирующие макрофаги и клетки Купфера поглощают большое количество хиломикронов в печени, что приводит к гепатомегалии. Аналогичное явление можно наблюдать и в селезенке. Важно подчеркнуть, что эти поражения обратимы и правильное лечение гипертриглицеридемии приводит к их исчезновению.
Наиболее серьезным клиническим осложнением гипертриглицеридемии и FCS является развитие острого панкреатита с потенциальной летальностью 5–6%. Предыдущие исследования показали, что у 15% пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией в анамнезе был острый панкреатит , при этом 5-летняя частота панкреатита превышала 3,5% . Абсолютный и относительный риск развития острого панкреатита увеличивается немного выше уровня триглицеридов 10 ммоль/л , а затем еще больше, когда триглицериды в сыворотке превышают 20 ммоль/л. Это связано с тем, что панкреатическая липаза попадает в капилляры поджелудочной железы при состоянии гипертриглицеридемии. В результате инициируется частичный липолиз липопротеинов, а высвобождение свободных жирных кислот непосредственно повреждает клетки и активирует трипсиноген, что приводит к локальному воспалению и некрозу клеток поджелудочной железы. Риск панкреатита может быть значительно снижен за счет снижения уровня триглицеридов, что позволяет предположить, что значительное накопление триглицеридов является потенциально опасным для жизни состоянием, ухудшающим качество жизни. Мутации в генах, регулирующих активность LPL, могут модифицировать гидролиз частиц хиломикронов и обычно приводят к менее тяжелым фенотипам, чем мутации в LPL.и гены апоС2 .
Распространенность синдрома хиломикронемии
Моногенная форма, называемая синдромом семейной хиломикронемии, встречается редко и встречается у 1 из 1 миллиона человек. С другой стороны, распространенность полигенной формы синдрома хиломикронемии составляет около 1:600. На основании генетических изменений другие факторы, такие как ожирение, употребление алкоголя, неконтролируемый сахарный диабет и некоторые лекарства, могут в значительной степени способствовать развитию многофакторной формы. Что касается терапии, то также важна дифференциация между двумя типами синдрома хиломикронемии.
Основываясь на уровне циркулирующих триглицеридов, гипертриглицеридемию обычно можно разделить на две категории: (i) легкая или умеренная форма, при которой уровни триглицеридов натощак составляют от 2 до 10 ммоль/л, и (ii) тяжелая форма, при которой уровни триглицеридов выше 10 ммоль/л. Независимо от клинических последствий, хиломикронемию описывают как аномальное накопление хиломикронов в плазме в течение 12–14 ч после еды. Следует отметить, что у лиц с ненарушенным липидным обменом хиломикроны исчезают из сыворотки через 2–3 ч после еды. Независимо от клинических последствий, хиломикронемию описывают как аномальное накопление хиломикронов в плазме в течение 12–14 ч после еды. Следует отметить, что у лиц с ненарушенным липидным обменом хиломикроны исчезают из сыворотки через 2–3 ч после еды. При СS присутствует по крайней мере один из следующих клинических признаков или симптомов: эруптивная ксантома туловища и конечностей, липемия сетчатки, рецидивирующая боль в животе, острый или рецидивирующий панкреатит и гепатоспленомегалия.
Около 95% хиломикронемий имеют мультифакториальное происхождение (MFCS), а 5% имеют моногенный фон с аутосомно-рецессивным наследованием (FCS) с редкими случаями FPLD. По оценкам, полигенная/многофакторная форма встречается у 1 из каждых 600 человек, в то время как распространенность моногенной хиломикронемии составляет 1:1 000 000. Последняя распространенность аналогична гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии. Более 90% моногенной хиломикронемии обусловлено мутациями в гене LPL. Действительно, к настоящему времени описано более 114 мутаций гена LPL. Другие мутации, влияющие на активность LPL, встречаются значительно реже, например, мутации в генах регуляторов LPL, включая аpоС2, аpоА5, LMF-1 и GPIHBP1.
Оценка генетического фона MFCS несколько изменилась за последние несколько лет . По последним данным, FCS является биаллельной, что обусловлено гомозиготными или составными гетерозиготными мутациями в генах LPL, ApoC2, GPIHBP1, LMF1, кардинально влияющими на катаболическую эффективность комплекса LPL. Однако причинно-следственная связь мутаций ApoA5 в FCS неоднозначна, поскольку ApoA5 может не быть важным кофактором активности LDL. Следовательно, его дефицита может быть недостаточно для отмены активности LPL. Кроме того, у пациентов с диагнозом MFCS причины включают моноаллельные патогенные варианты в одном из вышеуказанных 5 генов, связанных с высоким полигенным риском. Действительно, недавнее исследование показало, что некоторые пациенты с диагнозом FCS, проявляющие дефицит активности LPL, имеют мутации только в гетерозиготности, что поднимает вопрос об участии сопутствующих SNP, новых генов или факторов окружающей среды в проявлении FCS. Следует подчеркнуть, что случаи CS моногенного происхождения редки, а полигенный риск является наиболее распространенным и важным фактором предрасположенности к CS.
На основе комплексной генетической предрасположенности, затрагивающей гетерозиготные варианты вышеперечисленных генов и/или распространенные полиморфизмы других генов с меньшим влиянием на функцию LPL, синдром многофакторной хиломикронемии обычно провоцируется вторичными факторами, в том числе ожирением, употреблением алкоголя, плохо контролируемым сахарным диабетом, гипотиреозом, нефротическим синдромом и многие часто используемые лекарства, такие как эстроген, антагонисты рецепторов эстрогена, кортикостероиды, тиазидные диуретики, бета-блокаторы, ретиноиды, смолы, нейролептики, антидепрессанты и антиретровирусные средства. В этой форме повышены концентрации широкого спектра липопротеиновых фракций, таких как аpоВ48-содержащие остатки хиломикронов, аpоВ100-содержащие VLDL , остатки VLDL и LDL , вместе со сниженными уровнями липопротеинов высокой плотности (HDL) . Постпрандиальное накопление как аpоВ48-содержащих, так и печеночных ароВ100-содержащих остатков липопротеинов, богатых триглицеридами, считается проатерогенным. Важно подчеркнуть, что многофакторная хиломикронемия как маркер постпрандиальной липемии также считается проатерогенным метаболическим состоянием.
Примерно у 30% больных CS не удается выявить ни рецессивные, ни гетерозиготные варианты, ни частые однонуклеотидные полиморфизмы (SNP). Это так называемые неустановленные хиломикронемии. Независимо от происхождения риск развития жизнеугрожающих панкреатитов повышен. Сердечно-сосудистый риск может существенно не меняться при моногенной форме, в то время как он увеличивается у пациентов, перенесших многофакторный CS. В недавнем многоцентровом исследовании ретроспективно оценивался риск сердечно-сосудистых осложнений, основанный на 10-летнем сравнительном наблюдении пациентов с FCS и MFCS. Двадцать девять FCS и 124 пациента с MFCS с генетическим диагнозом в 4 липидных клиниках были сопоставлены с 413 контрольными пациентами. Ишемический риск (риск госпитализации по поводу ишемического сердечно-сосудистого заболевания) был ниже при FCS, чем при MFCS (HR = 3 p < 0,05). Следует отметить, что в течение 10-летнего наблюдения им не удалось выявить серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (острый инфаркт миокарда, церебральная ишемия, инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт, транзиторные церебральные ишемические атаки и сопутствующие синдромы), подчеркивая незначительный риск сердечно-сосудистых осложнений при FCS. Моногенная хиломикронемия обычно возникает у новорожденных и детей младшего возраста или самое позднее в подростковом возрасте. Помимо вышеперечисленного, гипертриглицеридемия генетического происхождения может иметь как аутосомно-доминантное, так и полигенное наследование, включающее инактивирующие мутации гена LPL или варианты, модифицирующие метаболизм аpоВ, и заболевания также могут быть связаны с синдромом хиломикронемии.
Третьей, редкой формой CS является FPLD, которая представляет собой гетерогенную группу редких состояний, характеризующихся недоразвитием жировой ткани и липоатрофией. Состояние характеризуется ограниченной способностью жировой ткани накапливать жир, что приводит к последующим метаболическим нарушениям, таким как резистентность к инсулину, стеатоз печени и тяжелая гипертриглицеридемия. Из нескольких форм FPLD наиболее распространены две разновидности Dunnigan (тип 2) и Köbberling (тип 1). Мутации генов LMNA и PPARG обычно обнаруживаются у пациентов с формой Даннигана, в то время как при фенотипе Кёбберлинга мутаций в отдельных генах не выявлено, хотя полигенный фон подтвержден . Важно подчеркнуть, что последняя форма имеет много общего с метаболическим синдромом; тем не менее, тщательный физический осмотр распределения жира может очень помочь. Семейная дисбеталипопротеинемия (гиперлипопротеинемия 3 типа по Фредриксону) может быть еще одной возможной причиной хиломикронемии, если она сосуществует со вторичной формой гипертриглицеридемии, такой как беременность или прием оральных контрацептивов.
Другие состояния, такие как красная волчанка, синдром Шегрена или множественная миелома, также могут приводить к хиломикронемии и гипертриглицеридемии. Сообщается, что у этих пациентов развиваются антитела к LPL, VLDL или GPIHBP1, что приводит к аутоиммунной гиперлипидемии. Выявление и надлежащий контроль состояний, провоцирующих или разоблачающих многофакторную хиломикронемию, имеют большое значение, поскольку эти факторы являются наиболее частыми причинами гипертриглицеридемии в повседневной практике .
Диагностика синдрома хиломикронемии
В целом различие между двумя формами можно провести на основании клинических симптомов, результатов лабораторных исследований и генетических тестов; однако правильный диагноз может быть трудно установить из-за различных факторов, влияющих на концентрацию циркулирующих триглицеридов.
Моногенная форма
Симптомы начинаются в раннем детстве, и клинические аномалии, упомянутые ранее, такие как боль в животе неизвестного происхождения, эруптивные ксантомы, гепатоспленомегалия и рецидивирующий панкреатит, являются обычным явлением . Предыдущие исследования показали, что повышение уровня триглицеридов в сыворотке на 1,1 ммоль/л увеличивает риск острого панкреатита на 4% . Эта ассоциация также наблюдалась в проспективных исследованиях умеренной гипертриглицеридемии . При этой форме часто наблюдаются неврологические симптомы в виде раздражительности, нарушений памяти, слабоумия, депрессии. Абдоминальные жалобы приводят к уменьшению потребления пищи, ухудшению качества жизни и снижению повседневной активности . Уровень триглицеридов плазмы обычно превышает 10 ммоль/л, а соотношение триглицеридов и холестерина превышает 2,2, а уровни ароВ100 превышают 100 мг/дл. Активность липопротеинлипазы резко снижается через 10 мин после внутривенного введения гепарина.
Полигенная хиломикронемия
В дополнение к высоким уровням триглицеридов в этой форме может быть обнаружено присутствие других провоцирующих факторов, как подробно описано выше. Обычно наблюдаются умеренная гипертриглицеридемия и мутация потери функции в ароА5. Предыдущее полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) доказало, что несколько однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), связанных с гипертриглицеридемией в нормолипидемических образцах, включая SNP в генах APOA5, TRIB1, TBL2, GCKR, GALNT2 и ANGPTL3, были в значительной степени связаны с гиперлипопротеинемией типа Фредриксона. 2Б, 3, 4 и 5. Результаты исследований GWAS подтверждают, что генетический вклад в большинство фенотипов гиперлипопротеинемии является сложным, но также предполагают, что дополнительные гены или негенетические факторы могут по-прежнему играть важную роль. Неудивительно, что уровни триглицеридов плазмы гораздо более изменчивы и более чувствительны к диете и терапии фибратами по сравнению с моногенными формами.
Лечение
Ключевые компоненты лечения CS сосредоточены в первую очередь на профилактике панкреатита и, во вторую очередь, на снижении сердечно-сосудистого риска, включая профилактику неалкогольного стеатогепатита и сахарного диабета 2 типа.
Образ жизни и диета
Рекомендуются немедикаментозные вмешательства, включая прекращение воздействия отягчающих факторов и введение диеты с очень низким содержанием жира, содержащей менее 15% от общего количества калорий, что может значительно уменьшить клинические признаки и симптомы. У пациентов с FCS ограничение потребления жиров менее чем 5–10% от потребляемых калорий и триглицериды со средней длиной цепи могут помочь уменьшить образование хиломикронов. В то же время диета помогает нормализовать массу тела, однако соблюдение такой диеты в течение длительного времени представляет собой огромную проблему, особенно у лиц молодого возраста. Пациенты с избыточным весом и диабетом получают пользу от снижения веса в сочетании с диетой с высоким содержанием клетчатки и низким содержанием углеводов. Прекращение употребления алкоголя помогает снизить выработку VLDL и снижает заболеваемость панкреатитом, в то время как отмена потенциальных триггерных препаратов и лечение тех состояний, которые связаны с гипертриглицеридемией, также имеют большое значение.
Препараты
Одного только образа жизни обычно недостаточно, поэтому его следует дополнить медикаментозным лечением. Из доступных в настоящее время медикаментозных методов лечения наиболее часто используются фибраты, никотиновая кислота и ее производные, а также статины. Однако их гиполипидемическая эффективность при FCS, к сожалению, отстает от желаемой.
Фибраты
Посредством рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (PPAR)-α, фибраты ингибируют экспрессию ароС3 и синтез в печени богатых триглицеридами частиц VLDL; однако они не влияют на уровень кишечных хиломикронов. Фибраты также усиливают липолиз, опосредованный LPL, за счет снижения уровня аpоС3, который является ингибитором активности LPL. Фибраты обладают эффектом снижения уровня триглицеридов до 50%. У лиц со смешанной дислипидемией, связанной с высвобождением хиломикронов и частиц VLDL, фибраты снижают уровень триглицеридов за счет уменьшения количества частиц VLDL. При FCS, характеризующемся мутацией гена LPL с потерей функции, ответ на лечение очень скромный из-за отсутствия активности фермента. Предыдущее исследование продемонстрировало эффективность и безопасность пемафибрата, нового селективного модулятора альфа-рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисом (SPPARMα), у трех пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией. Тем не менее, недавний случай подтвердил умеренную эффективность пемафибрата у женщины с дефицитом LPL. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения потенциальной терапевтической роли пемафибрата при FCS.
Ниацин
Ниацин уменьшает липолиз и высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани путем ингибирования гормоночувствительной триглицеридной липазы . Он также ингибирует диацилглицерол-О-ацилтрансферазу 2 , что также способствует ограничению продукции VLDL. Действительно, эффект ниацина по снижению уровня триглицеридов составляет от 5 до 35% . Кроме того, ниацин снижает деградацию белков, содержащих аpоА1, и увеличивает экспрессию PPAR-гамма ; однако общие побочные эффекты серьезно ограничивают его использование.
ω - 3 жирных кислоты
Потребление высоких доз ω - 3 жирных кислот (4–6 г эйкозапентаеновой кислоты или доксозагексаеновой кислоты в день) ингибирует выработку VLDL, уменьшает размер хиломикронов , усиливает системный липолиз и способствует клиренсу хиломикронов из плазмы путем ингибирования аpоС3 . Они также снижает продукцию аpоС3 и увеличивает клиренс остатков хиломикронов. Они способны оказывать эффект снижения уровня триглицеридов до 21%. Недавние данные также показывают, что икозапентэтил (IPA), очищенное производное EPA, также эффективно снижает уровень триглицеридов и, что еще более важно, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Ингибиторы диацилглицерол-О-ацилтрансферазы 1 (DGAT1)
Локализованный в эндоплазматическом ретикулуме, DGAT1 является ключевым ферментом в синтезе триглицеридов, демонстрирующим высокую экспрессию в кишечнике, печени и белой жировой ткани . К сожалению, предыдущие исследования показали, что использование ингибитора DGAT1 AZD7687 провоцировало сильную тошноту, рвоту и невыносимую диарею , поэтому разработка ингибитора DGAT1 была остановлена.
Статины
Ингибируя редуктазу гидроксиметилглутарил-коэнзима А (HMGCoA) в печени, статины способствуют поглощению частиц LDL из кровотока. Однако при первичном CS не наблюдалось значительного влияния на концентрацию LDL [. Статины также усиливают катаболизм остатков LDL и хиломикронов, способствуя снижению уровня триглицеридов . Хотя эти препараты не могут снижать количество хиломикронов или улучшать резко повышенный уровень триглицеридов, исходя из этиологии MFCS, терапия статинами является ключевым игроком в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Ингибирование ApoC3
ApoC3 вырабатывается печенью и тонкой кишкой и обнаруживается в основном в липопротеинах, богатых триглицеридами, таких как хиломикроны и VLDL. Физиологически аpоС3 ингибирует активность LPL и печеночной липазы, а также поглощение печенью липопротеинов, богатых триглицеридами . Ингибирование экспрессии аpоС3 значительно увеличивает активность LPL и снижает продукцию триглицеридов. Было обнаружено, что мутации, связанные со снижением уровня аpоС3, снижают риск серьезных сердечно-сосудистых событий в дополнение к снижению уровня триглицеридов в плазме. Антисмысловой олигонуклеотид аpоС3 ингибирует выработку белка и, как было обнаружено, снижает уровни аpоС3 на 77% и уровни триглицеридов на 43% у здоровых субъектов. Этот эффект сохранялся в течение 4 недель после отмены препарата, серьезных побочных эффектов не наблюдалось . Другое исследование показало снижение уровня аpоС3 на 80% и снижение триглицеридов на 70% при моногенной хиломикронемии с дефицитом LPL . В исследованиях фазы 2 ингибитор аpоС3 второго поколения воланесорсен оказывал эффект снижения уровня триглицеридов на 31–71%
Добавить комментарий