Сложная , по сути, двунаправленная связь между нервной и иммунной системами организма поддерживает в организме физиологический баланс и функции каждого органа. Центральные и периферические нейронные цепи, иммунные клетки и цитокины, нейроэндокринные гормональные системы, микробиота кишечника и их метаболиты, а также гематоэнцефалический барьер и барьеры слизистой оболочки кишечника являются важными участниками этой регуляторной сети. Физиологический механизм взаимодействия в нервной сети и ретикулоэндотелиальной системе, который регулирует иммунный ответ, метаболизм и широкий спектр других основных функций, представляет собой воспалительный рефлекс (IR). Парасимпатические афферентные и эфферентные ветви блуждающего нерва (VN) служат центром управления, который соединяет импульсы между мозгом и внутренними органами. Афферентные волокна VN демонстрируют иннервацию в ретикулоэндотелиальной системе и крупных органах тела. Он активируется низким содержанием цитокинов или эндотоксинов, присутствующих в тканях, и связывается с помощью нейронных сигналов, посылаемых в бедную цитокинами среду центральной нервной системы (ЦНС).
Холинергическая система, обнаруженная как в нейрональных, так и в ненейрональных клетках, образует сеть, выполняющую различные сложные функции в организме. Фермент ChAT синтезирует ACh из молекул-предшественников - холина . Большая часть холина образуется в результате деградации липидов, особенно лецитина, и гидролиза ацетилхолина. Ацетил-Коэнзим А ( Ацетил-КоА), продуцируемый митохондриями, используется для этерификации холина цитоплазматическим ферментом СhAT в парасимпатической нервной системе и двигательных нейронах. В дополнение к VN, Т-клетки, В-клетки, дендритные клетки (DC) и макрофаги в фолликулярной и маргинальной зонах селезенки являются другими основными источниками АCh. Иммунные клетки обладают механизмом для синтеза АСh и непосредственного выброса его в кровоток. Напротив, нейрональные клетки сохраняют АСh после синтеза в специализированных нейросекреторных везикулах и высвобождают его посредством экзоцитоза в специализированных синаптических щелях.
Относительная концентрация АCh у человека составляет 8,66 ± 1,02 пмоль/мл в крови и 3,12 ± 0,36 пмоль/мл в плазме. Ach также вырабатывается кишечными микробами, такими как Lactobacillus plantarum. Физиологические уровни АCh, присутствующие в кровотоке, влияют на иммунные клетки в лимфоидных тканях и те, которые мигрируют к очагу воспаления аутокринным и паракринным образом. Недавние исследования выявили более низкие уровни АCh при хронических воспалительных нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера (AD), сосудистая деменция (VD) и рассеянный склероз (MS) . Повышенный уровень АСр также связан с воспалительными заболеваниями, такими как атопический дерматит, хроническая обструктивная болезнь легких ( СОPD ) и пародонтит. Пациенты с острым ишемическим инсультом имели более высокие уровни АCh в лимфоцитов, что было связано с увеличением постинсультной инфекции и смертности. Различные способы, которыми ACh связывается и активирует различные типы рецепторов на поверхности различных клеток и тканей, объясняют его различные результаты и функции в организме.
АСh также был обнаружен в клетках не нервного происхождения и микробах. Он широко представлен в кардиомиоцитах, во всем желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), уротелиальных клетках мочевого пузыря и различных лейкозных клетках человека, что свидетельствует о его разнообразных функциях в организме. Не нейрональная холинергическая система (NNCS) состоит из нейротрансмиттера ацетилхолина, его синтезирующих и разлагающих ферментов, транспортеров и рецепторов в эпителиальных клетках дыхательных путей, кишечника, кожи, уротелия, влагалища, плаценты, роговицы, гранулезных клеток, эндотелиальных клеток, иммунных и мезенхимальных клетках . Передача сигнала ACh в кератиноцитах, пролиферация и дифференцировка лимфоцитов, регуляция цитоскелета эпителиальных клеток, дифференцировка и миграция клеток в эпидермисе для заживления ран, активность ресничек и регуляция проницаемости эпителиальной выстилки дыхательных путей аутокринным/паракринным образом - это эффекты холинергической системы .
Фермент холин-ацетилтрансферазы ( ChAT)
ChAT отвечает за биосинтез ACh. Содержание ACh в клетках пропорционально экспрессии ChAT внутри клеток. Этот фермент синтезируется в перикарионе холинергических нейронов и находится под контролем множества регуляторных элементов . Фермент встречается как в растворимой, так и в связанной с мембраной форме и транскрибируется в различных видов мРНК ChAT, которые имеют идентичные кодирующие области, но различаются 5'-некодирующими областями. R, N0, N1, N2 и M-типы являются некоторыми из идентифицированных видов мРНК ChAT. Транскрипт мРНК СhAT N1 и N2 типов экспрессируется Т-клетками, таким образом, отличаясь от R-типа в ЦНС. В мышиной модели мРНК ChAT конститутивно экспрессируется в Т- и В-клетках и мононуклеарных лимфоцитах, выделенных из почечной сосудистой сети. При иммунологической активации перитонеальные макрофаги и DC костного мозга увеличивают транскрипцию ChAT по сравнению с клетками на стадиях покоя. Экспрессия мРНК ChAT также обнаружена в линиях лейкемических Т-клеток человека, Т- и В-клетках периферической крови человека, легочных и альвеолярных макрофагах человека и моноцитах. В нейтрофилах больных COPD наблюдалась гиперэкспрессия ChAT. Напротив, эпителиальные клетки пациентов с язвенным колитом демонстрировали подавление ChAT, указывая на то, что ChAT по-разному участвует в различных заболеваниях, поражающих эпителиальные выстилки и гладкие мышцы. Было идентифицировано несколько природных и синтетических соединений, обладающих стимулирующими или ингибирующими функциями ChAT и, следовательно, воздействующими на иммунные клетки.
Холинэстераза и ингибиторы холинэстеразы
Расщепление АСh на ионы холина и ацетата регулируется ферментами ацетилхолинэстеразой (AChE; EC 3.1.1.7) и бутирилхолинэстеразой (BChE; EC 3.1.1.7). AChE представляет собой белок из 537 аминокислот, который функционирует как первичная серингидролаза. Он имеет время восстановления около 100 микросекунд и может гидролизовать 6 X 10 5 молекул АCh в минуту . BChE представляет собой неспецифическую серингидролазу, способную гидролизовать сложные эфиры на основе холина, таким образом, выступая в качестве ко-регулятора холинергической передачи . С периодом полураспада от 20 до 60 дней АChE преимущественно обнаруживается в нервно-мышечном синапсе (NMJ), плазме, печени и эритроцитах, в то время как BChE в основном обнаруживается в печени и плазме крови с уменьшенным периодом полувыведения в 10 раз. до 14 дней в этих тканях . Специфическая для холинергической системы каталитическая активность АChE/BChE ухудшает передачу сигнала АCh и определяет холинергический статус (CS) . Повсеместная экспрессия AChE обнаружена в лимфоцитах, DC и макрофагах мыши.
В двух независимых исследованиях сывороточные уровни АChE и CS были значительно выше у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (IBS), тогда как CS был значительно ниже у пациентов с IBD . Иммунореактивность АChE также была выше при циррозе печени, что указывает на связь между нарушением регуляции CS и заболеваниями ЖКТ. Возможная связь сниженной активности ферментов АChE и BChE с провоспалительными процессами посредством гидролиза ACh была очевидна при таких заболеваниях, как MS и AD . Активность ChE, в свою очередь, может модулироваться ингибиторами АChE и BChE, тем самым повышая уровень АCh в организме. Таким образом, фармакокинетические свойства ChELs используются для лечения нейродегенеративных и воспалительных заболеваний, таких как тяжелая миастения (МG) и AD . Некоторые ChELs, такие как донепезил, галантамин и ривастигмин, в настоящее время используются для лечения AD . Хотя многие из этих молекул были изучены в контексте неврологических заболеваний, то, как они модулируют воспаление и аутоиммунитет, все еще исследуется.
Транспортер холина ( ChT) и транспортер везикулярного ацетилхолина (VAChT)
ChTs экспрессируются на клеточных мембранах холинергических нейронов в пресинаптических окончаниях и регулируют резервуары ACh во время вегетативных, когнитивных и двигательных функций. Этот мембранный белок помогает транспортировать молекулу-предшественник холина в нейроны для синтеза АСh. ChTs преимущественно обнаруживаются на плазматической мембране клеток микроциркуляторного русла. Они также сильно экспрессируются на митохондриальной мембране, где они участвуют в окислении холина при абсорбции. Макрофаги костного мозга, обработанные липополисахаридом (LPS), демонстрируют повышенную экспрессию транскриптов и белков белка-1, подобного переносчику холина (CTL1). Линия лейкемических Т-клеток человека экспрессирует CHT1.мРНК и опосредует поглощение холина Т-клетками. Активация протеинкиназы С вызывает ингибирование CTL1 в макрофагах, тем самым вызывая изменение секреции цитокинов . Распределение ChTs на различных иммунных клетках и его значение в специфической тканевой микросреде для контроля воспаления и иммунитета требуют дальнейшего изучения.
АCh упаковывается в секреторные везикулы с помощью специфического белка-транспортера VAChT с использованием обмена протонов (H + ). Большинство холинергических нейронов в головном, спинном мозге и NMJ со скелетными мышцами экспрессируют VAChT . Изменение экспрессии VAChT оказывает влияние на концентрацию ацетилхолина, загруженного в секреторный носитель, таким образом косвенно поддерживая высвобождение нейротрансмиттера. Сообщалось о нарушении регуляции VAChT при некоторых заболеваниях, таких как AD, эпилепсия и сепсис. Мыши с нокдауном VAChT (VAChT-KD) после заражения LPS проявляют повышенную восприимчивость к воспалению и более высокую смертность. Воздействие LPS увеличивает уровни провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β и IL-6) в селезенке и головном мозге. Меланоциты, кератиноциты и альфа-клетки человека также экспрессируют ненейрональные VAChT, тем самым регулируя высвобождение ацетилхолина и холинергическую активность. Экспрессия и функция VAChT на иммунных клетках до сих пор неясны и, таким образом, имеют потенциальные физиологические последствия для периферического иммунного ответа.
Ацетилхолиновые рецепторы
Разнообразная роль ACh определяется различными типами рецепторов, известными как холинергические рецепторы (AChR), которые классифицируются в соответствии с их сродством к различным химическим лигандам .
Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR)
Эти рецепторы реагируют на лиганд никотин. Эти управляемые лигандом ионные каналы состоят из четырех отдельных субъединиц (α1–10, β1–4, γ и δ), связанных в различных стехиометрических соотношениях вокруг центральной поры с помощью субъединиц ϵ . Эти рецепторы существуют в виде гомомеров (со всеми субъединицами одного типа), например (α7) 5 , или в виде гетеромеров, по крайней мере, с одной α и одной β субъединицей из пяти субъединиц, которые комбинируются в различных комбинациях, например (α4) 3 (β2) 2 , (α4) 2 (β2) 3 , (α3) 2 (β4) 3 , α4α6β3(β2) 2
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (mAChRs)
Это метаботропные рецепторы, состоящие из семи рецепторов, связанных с трансмембранной субъединицей G-белком (GPCR), которые реагируют на ACh и мускарин. Подтипы mAChR от M 1 до M 5 имеют идентичность последовательностей от 64 до 68 процентов и сходство последовательностей от 82 до 92 процентов, что указывает на то, что они имеют высокую степень гомологии последовательностей. Однако их предпочтения в связывании с G-белком и физиологические функции различны. mAChR были разделены на две группы на основе их функциональной связи. M1 mAChR , M3 mAChR и M5 mAChR связаны с белками G q/11 , которые опосредуют активацию активности фосфолипазы C (PLC). М 2mAChR и M4 mAChR связаны с белком G i/o , который опосредует ингибирование аденилатциклазы (AC) и, таким образом, вызывает снижение циклического аденозинмонофосфата (cAMP). Основываясь на физиологии и распределении отдельных рецепторов, mAChR могут запускать различные пути передачи сигнала в клетках тканеспецифическим образом. Недавно были опубликованы структуры человеческих M1 mAChR и M2 mAChR2 с комплексами G-белка.
Роль холинергической системы в иммунных клетках
Нейрональная и лимфоидная холинергическая система вызывает различные последующие функциональные и биохимические эффекты через AChR, присутствующие в иммунных клетках. Т-клетки и их эффекторная и регуляторная функция играют важную роль в воспалении и аутоиммунитете . Было обнаружено, что некоторые субпопуляции Т-клеток селезенки и кишечника экспрессируют функциональный ChAT и продуцируют ACh (ChAT + T-клетки). Большинство этих субпопуляций Т-клеток находятся вблизи катехоламиновых селезеночных нервных волокон, образующих холинергический ненейрональный резервуар. ACh, продуцируемый в микроокружении, активирует α7-nAChR на T-клетках и способствует активации и пролиферации T-клеток. В пробирке введение никотина или АCh в микромолярном диапазоне ингибирует опосредованную DC пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, а также снижает экспрессию CD28 и цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4) и снижение созревания Т-клеток. Эндогенно высвобождаемый АCh в лейкемических Т-клетках человека активирует несколько проницаемых для Са 2+ ACh-зависимых ионных каналов. Никотин также нарушает опосредованную антигенными рецепторами передачу сигнала в лимфоцитах и вызывает анергию Т-клеток, останавливая клетки в фазе G0/G1
Добавить комментарий