Хронофармакология относится к «разработке и оценке систем доставки лекарств, которые высвобождают биоактивный агент в ритме, который идеально соответствует биологическим требованиям терапии данного заболевания» . Хронотерапия может проводиться с помощью различных стратегий и может включать в себя как время, так и схемы применения препаратов для конкретного места. Стратегии дифференцированного дозирования, например, могут основываться на распределении дозы препарата в соответствии с периодами максимальной тяжести заболевания. В других стратегиях могут использоваться системы доставки лекарств, которые обеспечивают, в зависимости от потребности, устойчивое или пульсирующее высвобождение лекарства в том месте тела, где оно больше всего необходимо. Системы высвобождения нулевого порядка гарантируют, что постоянное количество лекарственного средства переходит в плазму с течением времени. Подобные системы и устройства могут быть использованы для лечения эпилепсии с использованием насосов с осмотическим приводом и матриц с контролируемым отеком. Эти системы могут обеспечить постоянный уровень лекарственного средства в плазме. Импульсные системы доставки лекарств, в которых уровень лекарства в плазме периодически колеблется, были разработаны с использованием микрочастиц, крупных частиц, твердых имплантатов, гидрогелей, осмотических насосов и липосом . Благодаря использованию этих стратегий можно оптимизировать время доступности лекарств для данного заболевания с симптомами, которые следуют периодическому образцу.
Изменения рецепторов и рецепторные каникулы, возникающие в периоды минимальной активности лекарств, могут снижать толерантность к противоэпилептическим препаратам, тем самым повышая их эффективность в периоды большей потребности. Например, чувствительность крыс с экспериментальной болезнью Паркинсона к дофаминергическим препаратам может быть временно повышена после краткосрочной отмены лечения . Кроме того, лекарства могут иметь различный эффект в зависимости от времени приема дозы. Например, было показано, что эффективность кетамина варьируется в зависимости от времени приема дозы, несмотря на достижение эквивалентных концентраций в плазме, что дает основание для теории о том, что некоторые из этих дневных эффектов могут быть связаны с изменениями в рецепторах или системах вторичных мессенджеров.
Хронотерапия продемонстрировала многообещающие результаты при ряде заболеваний. Астму, например, можно лечить с помощью дозирования по времени, чтобы обеспечить превосходный контроль симптомов . Обнаружение того, что кровяное давление перед сном служит независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий у диабетиков, вызвало интерес к терапии с временной блокировкой, чтобы специально снизить артериальное давление в эти часы . Целенаправленное лечение циркадных ритмов может играть важную роль в лечении ожирения . Хронотерапия также может быть полезна при разработке методов лечения таких состояний, как опухоли , аритмии , ишемическая болезнь сердца , психические заболевания , ВИЧ , диабет и другие хронические заболевания.
Появляются дополнительные данные о паттернах судорожных припадков в течение дня и ночи, и была выявлена связь между временем припадков, локализацией и семиологией припадков. С помощью моделей прогнозирования припадков и выявления периодов повышенного риска припадков могут быть разработаны дополнительные стратегии для улучшения контроля над припадками в периоды, когда они наиболее вероятны. В нескольких исследованиях оценивалась эффективность хронотерапии при лечении эпилепсии.
Хотя 24-часовой график и ритмы сна/бодрствования часто совпадают с внутренними часами, они не всегда совпадают с циркадными ритмами. Существует множество методов определения времени биологических часов. Мелатонин обеспечивает наиболее надежную и последовательную меру циркадного ритма и может быть измерен в плазме, слюне или моче . Поскольку секреция гормона резко подавляется воздействием света, измерение времени начала ежедневного подъема уровня мелатонина при слабом освещении является более надежным показателем циркадной фазы . Начало мелатонина в сумерках (DLMO) использовалось для оценки изменений циркадной фазы при различных заболеваниях , а также при эпилепсии. Другие маркеры, такие как внутренняя температура тела и кортизол, также могут служить биомаркерами циркадных ритмов. Кортизол можно измерить в сыворотке и слюне. Уровень кортизола обычно повышается поздним вечером и ранним утром. Еще один показатель — внутренняя температура тела, которая обычно падает в ночное время и повышается с утра до полудня.
Ранние наблюдения Гауэрса, связывающие сон/бодрствование и суточные паттерны при эпилепсии, могут быть датированы концом 1800-х годов . За последние несколько десятилетий были выявлены дополнительные паттерны эпилепсии . Некоторые из этих паттернов были идентифицированы в отношении 24-часового графика, цикла сна/бодрствования и циркадного ритма. Помимо этого, могут быть задействованы и другие циклы, в том числе катамениальные припадки. Другими факторами, которые могут объяснить характер приступов в более длительные периоды времени, могут быть сезонные колебания климата и инфекции . Таким образом, эпилепсия может быть отличным кандидатом для хронофармакологического лечения из-за предполагаемой связи обострения приступов с некоторыми из этих биологических ритмов и триггеров.
Наиболее последовательные описания паттернов припадков связаны с иктальной локализацией ЭЭГ. Задокументировано, что приступы височных долей чаще возникают во второй половине дня , а также могут иметь дополнительный утренний пик . Приступы в лобных долях чаще возникают рано утром. Данные о припадках в затылочной и теменной долях основаны на меньшем количестве зарегистрированных пациентов, но припадки в затылочной доле могут возникать чаще во второй половине дня, а припадки в теменной доле могут возникать чаще утром . Документально подтверждено, что генерализованные припадки чаще всего возникают рано утром.
В меньшем количестве исследований изучались паттерны приступов на основе их семиологических проявлений. Однако для тонических, клонических, тонико-клонических, аутомоторных, гипермоторных, атонических, миоклонических, гипомоторных и дискогнитивных припадков и эпилептических спазмов были выявлены суточные паттерны. Отмечено, что вторично-генерализованные припадки чаще возникают ночью . Эволюция клинических припадков может служить дополнительным фактором в прогнозировании возникновения припадков.
Сравнение между сном/бодрствованием и 24-часовым временем припадков показало, что состояние сна/бодрствования более предсказывает возникновение припадков . Паттерны сна/бодрствования изучались в отношении локализации ЭЭГ и семиологии припадков. Другие факторы также могут играть роль. В одном исследовании, например, было отмечено, что у пациентов с фокальной кортикальной дисплазией типа Тейлора с большей вероятностью были приступы вне сна.
Долгое время считалось, что изменения лунных фаз связаны со временем приступов. В исследовании, изучающем синхронизацию припадков по фазе луны с использованием данных пациентов из отделения мониторинга эпилепсии, была выявлена отрицательная корреляция между припадками и долей луны, освещенной солнцем. Поскольку эти результаты исчезли после исправления ясности ночи, это исследование показало, что ночной свет во время фаз полнолуния может снизить частоту приступов в это время.
Между недосыпанием и судорогами существует тесная связь. Например, хорошо известно, что лишение сна усугубляет приступы у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией, а также может играть роль в других формах эпилепсии и связанных с ней межприступных эпилептиформных разрядах. В ретроспективном исследовании, оценивавшем наличие эпилептиформных разрядов у пациентов, перенесших депривацию сна, у 52 % пациентов наблюдалась спайковая активация на ЭЭГ после депривации сна.
Эндогенные циклы могут влиять на все аспекты фармакодинамики и фармакокинетики противоэпилептических препаратов. Разнообразие параметров, включая пиковую концентрацию препарата в плазме ( Cmax ), время достижения максимальной концентрации ( tmax ), площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC), объем распределения (Vd), связывание с белками, период полувыведения. жизнь (t 1/2 ) и клиренс (CL) могут зависеть от времени и доставки лекарств. Рациональные хронотерапевтические стратегии требуют глубокого понимания того, как фармакокинетика лекарств зависит от времени их введения и доставки.
Хронофармакокинетика изучает изменения всасывания, метаболизма, распределения и выведения лекарств из организма. Всасывание может быть изменено в зависимости от пищевых сигналов и экспрессии циркадных генов: например, липофильные препараты всасываются быстрее утром по сравнению с более поздним днем . На распределение могут влиять циклические скорости притока крови к различным органам и капиллярный кровоток. Кроме того, свободные уровни лекарств в плазме демонстрируют ритмичные изменения . Выведение лекарств может быть изменено изменением скорости метаболизма и выведения лекарств с течением времени . Использование специализированных препаратов, таких как галеновые системы доставки лекарств, может изменить переваривание и скорость всасывания лекарств и являются важным фактором при формулировании действенной хронотерапевтической стратегии.
Лекарства могут изменить транскрипцию и активность циркадных генов. Было отмечено, что диазепам изменяет фазу циркадных часов, увеличивая или уменьшая экспрессию генов часов у взрослых и эмбриональных рыбок данио. Исследование, изучающее такие эффекты на мышах, вовлеченных в строгий 12-часовой световой цикл, оценило токсичность вальпроата, введенного в определенное время, и обнаружило, что смертность была самой высокой при введении в 17:00 и наименьшей при введении в 21:00 и 13:00. Эти результаты, которые были отмечены, несмотря на отсутствие различий в концентрациях препарата в спинномозговой жидкости и плазме, позволяют предположить, что токсические эффекты вальпроата могут быть связаны с лежащей в основе чувствительностью ЦНС к препарату в разное время суток. Исследование на мышах показало, что вальпроат был наиболее токсичен при введении через 17 часов после появления света. Наименьшая токсичность наблюдалась, когда его вводили через 9 часов после появления света, что соответствует второй половине ночи у человека.
Было отмечено, что уровень мелатонина повышается после судорог. Это изменение способствовало появлению сообщений, указывающих на потенциальный противосудорожный эффект мелатонина
Добавить комментарий