1.
Что обычно понимают под термином "биологический таймер" и какие есть доказательства его наличия в растительном и животном мире?
В 1729 году Жан-Жак де Меран доказал, что листья мимозы открываются и закрываются в ежедневном ритме, даже в постоянной темноте. Такие самостоятельно поддерживающиеся ритмы предполагают так называемый свободно работающий, "внутренний биологический таймер", в отличие от пассивной реакции на изменения окружающей среды. Различные мутанты Drosophila с измененной периодичностью показали мутации, которые были сопоставлены с одним и тем же локусом, который впоследствии был назван периодом. Более позднее клонирование гена, за которым последовала демонстрация регуляции с отрицательной обратной связью у Drosophila, в конечном итоге оказалось открытием, достойным Нобелевской премии (Hardin PE, et.al., 1990). Теперь у нас есть подробные знания о генетическом и молекулярном составе "биологического таймера" практически во всех вариантах жизни, от цианобактерий до людей. Считается, что биологический таймер, называемый "циркадным" (от лат. circa , что означает «приблизительно», и dies - «день»), развился независимо в конвергентном процессе, чтобы адаптироваться к ежедневному геофизическому циклу и использовать его для максимального выживания и конкурентного преимущества. Эндогенная продолжительность периода ограничена естественными экологическими циклами, диктуемыми вращением Земли, и необычайно сложные регуляторные механизмы развились для сопряжения внутренних и внешних ритмов с целью обеспечения точной периодичности. Часы легко реагируют на широкий спектр вовлекающих сигналов, или так называемых zeitgebers (нем. «дающие время»), которые определяют или перенастраивают фазу или период циркадного ритма. В дополнение к свету, который является доминирующим zeitgeber для светочувствительных часов, другие внешние (такие как питание и физические упражнения) или внутриклеточные (температура) сигналы могут сбрасывать или вовлекать эндогенные ритмы (Schroeder, A. M., & Colwell, C. S. , 2013). Правильные циркадные ритмы дают множество преимуществ для роста и выживания клеток. С начала ХХ века исследования указали на потенциальные связи между циркадными ритмами млекопитающих и циклами деления клеток. В 1917 году Друглевер Фортейн-ван Лейден описал трудности наблюдения митоза в растущих тканях кошки, особенно поздно ночью. На сегодняшний день эпидемиологические и генетические исследования связывают нарушение функций циркадных часов с повышенным риском нескольких типов рака. За последнее десятилетие стало ясно, что компоненты циркадных часов влияют на рост и трансформацию клеток клеточно-автономным образом. Более ранние исследования показали циркадную регуляцию пролиферации клеток и восстановления повреждений ДНК (Canaple L, et.al., 2003).
2.
Какие механизмы мозга отвечают за циркадный ритм в организме?
Поражения супрахиазматического ядра (SCN) — главного водителя ритма в гипоталамусе сокращают продолжительность жизни животных. У всех млекопитающих, как ночных, так и дневных, ритмическая секреция мелатонина (5-метокси- N- ацетилтриптамина) модулируется исключительно поступлением света и циркадными часами в SCN, а не физической активностью (Wurtman R, 1964).
Какие гормоны регулируют и отражают циркадные ритмы?
В течение дня, когда SCN активируется световым потоком от сетчатки, выработка мелатонина подавляется. Когда условия освещенности становятся низкими, SCN запускает нейронный выходной сигнал, чтобы вызвать синтез и высвобождение мелатонина. В отличие от его эффектов, способствующих сну у людей, введение мелатонина не способствовало сну у ночных животных из-за различных механизмов циркадной регуляции сна (Fisher SP, et.al., 2013). Таким образом, уровень мелатонина высок ночью как у дневных (людей), так и у ночных видов, хотя у них противоположные периоды активности. Также известна связь кортизола с циркадными ритмами.
Как классифицируют рецепторы мелатонина?
Как важный эндокринный сигнал, который передает циркадную информацию от SCN к периферическим тканям, мелатонин функционирует в основном через активацию двух рецепторов, сопряженных с G-белком, рецептора мелатонина 1 (MTNR1A; также известного как рецептор MT 1 ) и рецептора мелатонина 2 (MTNR1B; также известного как рецептор MT 2 ), которые различаются по распределению в тканях и регуляторным эффектам на сон и циркадные ритмы (Pandi-Perumal SR et al., 2008). Рецептор MT 1 преимущественно экспрессируется в SCN и имеет решающее значение для ингибирования нейронной активности в супрахиазматическом ядре и, таким образом, облегчает наступление сна. Помимо своего прямого воздействия на сон, мелатонин также оказывает сдвигающую фазы функцию в циркадном ритме через рецепторы MT2 в SCN.
В какую фазу суточного ритма вырабатываются орексины и где расположены их рецепторы?
Орексины (орексин А и орексин В), также известные как гипокретины, представляют собой пару возбуждающих нейропептидов, которые имеют 46% гомологии. Уровни орексина А и орексина В, вырабатываемые в орексинергических нейронах, расположенных в латеральном гипоталамусе, колеблются в соответствии с суточным ритмом и достигают пика в фазе бодрствования под контролем циркадных часов SCN. Орексины способствуют возбуждению и бодрствованию, связываясь с рецепторами, сопряженными с G-белком, рецептором орексина 1 (OX1R) и рецептором орексина 2 (OX2R), которые широко и дифференцированно распределены. Они экспрессируются на высоких уровнях в основном по всей центральной нервной системе и на относительно низких уровнях в периферических органах (надпочечниках, яичках и тонкой кишке) (Xu TR, et.al., 2013).
Что понимается под терминами "фазовой опережение" и "синдром задержки фазы сна"?
Фазовый сдвиг в циркадном ритме, при котором время отхода ко сну и пробуждения смещается на более раннее время в течение дня обозначается термином "фазовое опережение". Расстройство циркадного сна, при котором человек засыпает на 2 часа и более позже обычного времени отхода ко сну, вызывает трудности с пробуждением по утрам обозначается термином "синдром задержки фазы сна". Этот является наиболее распространенным циркадным расстройством сна у людей, со средним началом отхода ко сну ранним утром (около 3 часов ночи). Ранее было обнаружено, что варианты гена PER3 человека коррелируют с "синдромом задержки фазы сна" (Archer SN et al. 2003).
3.
Почему хронические нарушения циркадного ритма способствуют развитию и прогрессированию многих болезней?
Многочисленные исследования показывают, что изменения основных циркадных параметров (периода, фазы и амплитуды) являются не только факторами риска заболеваний, но и тесно связаны с их прогрессированием. Разница между пиковыми и минимальными значениями - это амплитуда, а временной интервал между двумя пиками или двумя минимальными значениями называется «периодом». Фаза определяется как время эталонного события относительно фиксированной активности (например, начала дневного времени). Хорошим примером служит сменная работа, характеризующаяся циркадным смещением (в основном фазовым смещением). Распространенные проблемы со здоровьем могут возникнуть из-за хронического нарушения циркадного ритма, включая нарушения сна и бодрствования и обмена веществ, повышенный риск нескольких видов рака (например, рака молочной железы) и сердечно-сосудистых заболеваний. Различные симптомы или начала заболеваний демонстрируют четкую циркадную предрасположенность. Среди наиболее известных примеров - ранний утренний пик инфаркта миокарда и инсульта (из-за быстрого повышения артериального давления) и ночное обострение астмы и других заболеваний, сопровождающих воспаление. Помимо циркадного начала некоторых заболеваний, различные патологические состояния и даже естественное старение коррелируют с измененными циркадными ритмами, включая чередование экспрессии циркадных генов, циклов сна и бодрствования и ритмов ключевых биомаркеров, таких как мелатонин и кортизол. Циркадные дисфункции, связанные с заболеваниями, часто являются сложными, причем, некоторые расстройства демонстрируют первичное нарушение циркадных ритмов. Например, нарушения сна и смена часовых поясов связаны в основном с "фазовой диссоциацией" (в данном случае также известной как диссоциация циркадного ритма и света), тогда как старение, дегенеративные заболевания нервной системы и метаболические заболевания, по-видимому, подвержены влиянию ослабленных или нарушенных циркадных ритмов.
Как влияет цикл "сон-бодрствование" на развития метаболического синдрома?
Энергетический обмен веществ тесно связан с естественными суточным ритмами циклов сон-голодание и бодрствование-кормление-активность. Эпидемиологические данные подтверждают более высокий риск метаболического синдрома, включая повышенный индекс массы тела и резистентность к инсулину, у сменных работников с депривацией сна
Какие психоневрологические расстройства связаны с циркадными ритмами?
Некоторые люди испытывают сезонные и циркадные кластеры мучительных приступов головной боли с замечательной циркадной точностью эпизодов головной боли (одно и то же время каждый день, в течение нескольких минут) (Burish MJ, et.al., 2018). Также известно усиление симптомов эндогенной депрессии и повышенный риск суицида в утреннее время.
Какое значение имеет хронотерапия в диагностики и лечении заболеваний?
Хронотерапия была определена как стратегия, которая использует естественные ритмы и циклы физиологических и биохимических процессов для лечения болезней. Этот тип терапии для онкологических больных, направленный на снижение побочных эффектов и повышение эффективности во время лечения рака, применялся в клинике еще до того, как были известны более подробные механизмы основных циркадных часов. Например, у онкологических пациентов, получавших лечение с помощью внутривенной инфузии 5-фторурацила (5-FU) с постоянной скоростью в течение 5 дней, максимальная концентрация в плазме (Cmax) и наиболее переносимое время были обнаружены в 4:00 утра. Отмечено, что циркадные характеристики ингибиторов, нацеленны на эстрогеновые рецепторы и тирозинкиназы, о чем свидетельствуют наблюдаемые ежедневные изменения фармакокинетики препаратов. Кроме того, хронотерапия потенциально улучшает выживаемость и качество жизни онкологических больных за счет минимизации цитотоксичности, вызванной противораковыми препаратами. Почти все эти препараты постоянно демонстрируют повышенную цитотоксичность по отношению к клеткам на определенных фазах клеточного деления, что позволяет предположить, что оптимизация времени дозирования для лечения путем прогнозирования лечебных свойств, связанных с циркадными ритмами, может привести к более позитивным результатам (DeCoursey, P. J., 2014). "Синдром заката", часто наблюдается у пациентов со средней стадией болезни Альцгеймера и характеризуется значительными нарушениями поведения в конце дня и вечером. У пациентов с болезнью Альцгеймера изначально наблюдаются не синхронизированные паттерны сна и фрагментация сна, причем, по мере прогрессирования заболевания потеря паттернов сна становится основным фактором для помещения пациента в стационар (Musiek ES, et.al., 2015).
Выводы
Словосочетание «даритель времени», от Zeit («время») и Geber («даритель») относится к любым внешним или внутриклеточным сигналам, которые могут сбросить или подстроить биологические ритмы организма под 24-часовой цикл день-ночь Земли.
Литература
Archer SN et al. A length polymorphism in the circadian clock gene Per3 is linked to delayed sleep phase syndrome and extreme diurnal preference. Sleep 26, 413–415 (2003)
Burish MJ, Chen Z & Yoo SH Cluster headache is in part a disorder of the circadian system. JAMA Neurol. 75, 783–784 (2018).
Canaple L, Kakizawa T & Laudet V The days and nights of cancer cells. Cancer Res. 63, 7545–7552 (2003)
DeCoursey, P. J. (2014). Survival value of suprachiasmatic nuclei (SCN) in four wild sciurid rodents. Behavioral neuroscience, 128(3), 240.
Fisher SP, Foster RG & Peirson SN The circadian control of sleep. Handb. Exp. Pharmacol 217, 157–183 (2013).
Hardin PE, Hall JC & Rosbash M Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels. Nature 343, 536–540 (1990). This landmark article identifies a feedback loop through which the cyclic per RNA level is regulated by its own protein activity.
Musiek ES, Xiong DD & Holtzman DM Sleep, circadian rhythms, and the pathogenesis of Alzheimer disease. Exp. Mol. Med 47, e148 (2015)
Pandi-Perumal SR et al. Physiological effects of melatonin: role of melatonin receptors and signal transduction pathways. Prog. Neurobiol 85, 335–353 (2008).
Schroeder, A. M., & Colwell, C. S. (2013). How to fix a broken clock. Trends in pharmacological sciences, 34(11), 605-619.
Wurtman RJ, Axelrod J & Fischer JE Melatonin synthesis in the pineal gland: effect of light mediated by the sympathetic nervous system. Science 143, 1328–1329 (1964).
Xu TR, Yang Y, Ward R, Gao L & Liu Y Orexin receptors: multi-functional therapeutic targets for sleeping disorders, eating disorders, drug addiction, cancers and other physiological disorders. Cell. Signal 25, 2413–2423 (2013)
Добавить комментарий