Противомикробный иммунитет головного мозга сложен, и данных о нем довольно мало. На периферии он состоит из естественных защитных линий, клеток и медиаторов. Что касается головного мозга, врожденный иммунитет был наиболее изучен в связи с микроглией и вызываемого Aβ нейровоспаления. Взаимосвязь между антимикробным иммунитетом и инфекционной гипотезой постепенно разгадывается. Этот иммунитет вначале кажется очень адекватным и эффективным для искоренения микробов - захватчиков, но, учитывая "настойчивость агрессоров", он становится более вредным. В контексте болезни Альцгеймера (AD) врожденная иммунная система (через микроглию) играет важную роль в нейровоспалении.
Гемато - энцефалический барьер
Гемато - энцефалический барьер (BBB) является первой линией защиты от многих вредных элементов, поступающих с периферии, включая инфекционные агенты (патогены) и активированные иммунные клетки. BBB представляет собой полупроницаемый интерфейс между паренхимой головного мозга и мозговым кровообращением, состоящий из эндотелиальных клеток, астроцитов, перицитов и базальной мембраны. BBB предрасположен к фильтрации, задержанию и уничтожению микроорганизмов. Макрофаги и эндотелиальные клетки в составе BBB могут элиминировать инфекционные агенты. Однако при учащении приступов воспалительный процесс изменяет проницаемость BBB, что приводит к более свободному переходу микроорганизмов и их продуктов из крови в головной мозг. Астроциты также являются частью антимикробной защиты головного мозга, поскольку они выполняют очень важную нейропротекторную функцию, обеспечивая целостность BBB и, таким образом, уменьшая прохождение воспалительных клеток с периферии. Однако, когда они активируются как астроциты A1, они опосредуют нейровоспаление либо сами посредством продукции цитокинов и хемокинов , либо делая BBB более проницаемым для медиаторов периферического воспаления.
Микроглия
Являясь частью врожденной иммунной системы головного мозга, микроглия, представляющая собой макрофаги головного мозга, является и наиболее важной клеточной защитой. Микроглия в основном имеет эмбриональное происхождение, но некоторые из ее клеток могут происходить из моноцитов, попадающих в мозг. Микроглия очень эффективно избавляется от микробов и обнаруживает синаптические аномалии, поскольку они постоянно патрулируют мозг. В то же время клетки микроглии поддерживаются в состоянии покоя за счет взаимодействия с нейронами через CXCR1 или CD200L.
При активации различными путями, включая TREM2-DAP12, клетки микроглии могут фагоцитировать и убивать внутриклеточно все типы микроорганизмов. Интересно, что мутации в TREM2 были идентифицированы как фактор риска болезни Альцгеймера (AD). Они также способны мигрировать и размножаться, и демонстрируют два различных фенотипа, но способны быть очень пластичными. Микроглия типа 1 очень провоспалительная и секретирует провоспалительные цитокины, чтобы помочь избавиться от агрессоров, в то время как микроглия типа 2 обладает противовоспалительным действием и способна смягчать воспаление и восстанавливать повреждения тканей. Недавно был описан третий тип микроглии, названный микроглией, ассоциированной с заболеванием (DAM) и его функции связаны с пошаговым способом активации, вовлекающим или не вовлекающим TREM2. DAM каким-то образом специфичны для нейродегенеративного состояния и вначале участвуют в клиренсе Aβ, а затем в нейродегенерации. Однако большинство данных, касающихся микроглии при болезни Альцгеймера , относятся к пептиду Aβ независимо от его формы (мономерная, полимерная, фибриллярная или агрегированная в виде бляшек). Путем активации через CD36, CD14, CD47 и TLR (особенно TLR4) микроглия продуцирует провоспалительные цитокины и хемокины. Роль микроглии хорошо известна при различных церебральных инфекциях, однако нет данных, связанных с инфекционной гипотезой нейродегенеративных расстройств , за исключением одного исследования, в котором сообщалось о связи между микроглией и некоторыми изменениями микробиоты и ее производных, включая LPS, а также о связи с генетическим фоном, таким как ApoE4. Поэтому было бы интересно оценить, как микроглия может вести себя на разных стадиях нейродегенеративных болезней.
По мере того как агрессия в головном мозге сохраняется, микроглия становится более активной, хронически вырабатывая провоспалительные медиаторы, участвующие в разрушении нейронов. Кроме того, клетки микроглии обладают рецепторами, которые реагируют на чрезмерно продуцируемый Aβ. Наиболее важными рецепторами являются TLR, в частности TLR4, которые инициируют внутриклеточные сигнальные пути, ведущие к активации NF-κB, инфламмасомы и противовирусного молекулярного механизма. В конце этого процесса активированная микроглия стареет и продуцирует только провоспалительные нейротоксические медиаторы, такие как TNFα. Морфологически стареющая микроглия демонстрирует цитоплазматическую гипертрофию и уменьшение псевдоподий в отличие от стационарной микроглии, которая всегда может сканировать среду в поисках захватчиков своими расширенными псевдоподиями. Эти данные указывают на необходимость своевременной регуляции врожденного иммунного ответа мозга, чтобы использовать положительный потенциал и уменьшить воспалительное действие.
Следует отметить, что роль адаптивного иммунитета в антимикробной защите головного мозга изучена значительно меньше, чем роль врожденного иммунитета. При AD хорошо известны изменения в периферической адаптивной системе. В норме Т-клетки можно обнаружить в менингеальном, периваскулярном пространстве и сосудистом сплетении, но резидентные Т-клетки в паренхиме встречаются редко. Когда Т- и В-клетки обнаруживаются в паренхиме головного мозга, это означает, что ВВВ нарушен. Однако недавние исследования обнаружили небольшую популяцию резидентных тканеспецифичных CD4 + и CD8 + Т-клеток памяти в мозге человека. Исследования, проведенные в основном на животных моделях, показали, что Т-клетки могут модулировать фенотип и состояние активации микроглии. Большинство данных о роли адаптивного иммунитета при болезни Альцгеймера получено на моделях мышей. Они указывают на то, что, когда Т-клетки запрашиваются из-за инфекции, они могут проникать в мозг и способствовать либо нейровоспалению, либо антимикробной защите мозга. Лучшее понимание их роли имеет первостепенное значение для дальнейшей иммунотерапии нейродегенеративных расстройств.
Медиаторы
Активированная микроглия и астроциты секретируют цитокины, хемокины и активные формы кислорода. Интерлейкин-1 (IL-1β), фактор некроза опухоли-α (TNF-α), IL-6, IL-10, хемокины и свободные радикалы являются здесь наиболее важными. Эти медиаторы очень полезны в начале инфекции, поскольку они управляют врожденным и адаптивным иммунным ответом. Они активируют микроглию для лучшего противоинфекционного ответа, стимулируют дифференцировку антигенпрезентирующих клеток и активируют адаптивный иммунитет. При хронической стимуляции производство этих провоспалительных медиаторов становится неконтролируемым, что приводит к постоянной активации врожденной иммунной системы и разрушению тканей. Активация инфламмасом через NLRP3 и NLRP1 при болезни Аьцгеймера (AD) в значительной степени способствует продукции провоспалительных цитокинов семейства IL-1.
Одной из наиболее эффективных противомикробных и противовирусных систем головного мозга является интерфероновый путь, ведущий к продукции и секреции различных интерферонов. В семействе интерферонов наиболее важными членами являются типы I и III, действующие на разные рецепторы, но со схожими клеточными эффектами. Регуляторные факторы интерферона (IRF3, IRF7) регулируют продукцию IFN. Исследователи обнаружили, что сниженные уровни mRNA IRF7, MED23, IL28B и IFN-α присутствовали в образцах гиппокампа и височной коры головного мозга человека с AD, с генетическим фоном пациентов (например, аллели ApoE ε4 и IRF7 A), которые могли ухудшить уровни mRNA и повлиять на иммунная эффективность головного мозга. Таким образом, на ранней стадии инфекции это подавление будет способствовать уменьшению активации микроглии и астроцитов и, таким образом, смягчит повреждение головного мозга. В то время когда этот процесс становится вредным, когда система не может искоренить агрессию; воспаление продолжается, и происходит нейродегенерация. Однако точная роль и вклад этого важного пути антимикробной защиты только начинают выясняться, поскольку недавнее заболевание COVID-19 выявило пробелы в нашем понимании, особенно в отношении его неврологических проявлений.
Антимикробные пептиды (AMP) также являются частью иммунной защиты от патогенов. Они могут эффективно бороться с инфекциями. Aβ является не только вредным побочным продуктом, но также может играть важную физиологическую роль. 33 , 35 , 259 Знания о физико-химических свойствах, посредством которых Aβ может проявлять свое противомикробное действие, появляются, но все еще остаются частично понятными. Стало очевидным, что нацеливание на Aβ на доклинической и продромальной стадиях может быть очень вредным, что продемонстрировано многими клиническими испытаниями на Aβ. Все фармакологические попытки заблокировать его выработку путем ингибирования BACE или прямого воздействия на любую физическую форму Aβ не приведут к какому-либо клиническому и когнитивному улучшению. 100–102Таким образом, это открытие дало новый импульс инфекционной гипотезе БА. 103 Это также показало, что в головном мозге могут быть другие антимикробные пептиды, защищающие от инвазии. LL-37 и дефенсин-1 представляют собой хорошо известные AMP 260 , и некоторые нейропептиды также могут играть эту роль, включая GLP1 и PACAP. 261 , 262 Кроме того, в 2017 г. De Lorenzi et al. показали, что LL-37 может связываться с пептидом Aβ и образовывать нетоксичный комплекс. 260
Вместе антимикробная иммунная защита мозга очень эффективна, но сопутствующие хронические повреждения, воспаление, генетические, эпигенетические факторы и факторы окружающей среды приводят к нейровоспалению, приводящему к нейродегенерации. Таким образом, очень важно понимать предшествующие события, приводящие к нейровоспалению, которые ведут к заключительному общему этапу патологии AD — неконтролируемой продукции Aβ, инициирующей и поддерживающей порочный хронический воспалительный круг, который может служить мишенью для лечения.
Добавить комментарий