В качестве общего термина деменция определяет группу расстройств, связанных со снижением способности думать и запоминать (когнитивные способности) и негативно влияющих на настроение и эмоции. Деменция лишает человека самого себя и ухудшает его способность самостоятельно функционировать. Болезнь Альцгеймера (AD) — наиболее известный и хорошо изученный тип деменции, но это лишь одно из многих нейродегенеративных заболеваний, связанных со старением. Что стало очевидным за последние пару десятилетий, так это то, что чистая деменция типа AD, то есть деменция, связанная только с амилоидными бляшками и нейрофибриллярными клубками, встречается редко . И также правда, что патологические пораженияпри AD распространены и начинают развиваться даже в среднем возрасте. Большинство людей, которые умирают в возрасте старше 70 лет и когнитивно здоровы для своего возраста, имеют, по крайней мере, некоторые амилоидные бляшки или нейрофибриллярные клубки. Большинство людей с глубоким снижением когнитивных функций будут иметь большое бремя нейропатологических изменений, включая амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки, сосудистую, синуклеинопатию и патологию TDP-43. Мы также знаем, что сосуды вносят значительный вклад в когнитивные нарушения и деменцию (VCID), и здесь мы также можем видеть связь между телом и мозгом.
Нейровоспаление является характерной особенностью патогенезf нейродегенеративных заболеваний. Однако, AD и связанные с ней деменции отличаются от аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, при котором Т- и В-лимфоциты проникают в паренхиму центральной нервной системы (ЦНС). Вместо этого при БА и связанных с ней деменциях резидентные в головном мозге макрофаги, микроглия, по-видимому, являются основным компонентом иммунной системы, действующим локально в тканях ЦНС. В здоровом головном мозге лимфоциты и моноциты крови отсутствуют или встречаются редко. Кроме того, барьеры ЦНС устанавливают иммунные привилегии, жестко регулируя движение клеток и жидкости в ткани и из них. Таким образом, взаимодействие ЦНС с системной иммунной системой существенно отличается от взаимодействия других тканей.
Микроглия и нейровоспаление при болезни Альцгеймера
Нейровоспаление и резидентные в нервной системе врожденные иммунные клетки, микроглия, реагируют и способствуют нейродегенеративной патологии. Микроглия была в центре внимания работ, связывающих нейровоспаление и связанное с ним слабоумие, например , таких , как болезнь Альцгеймера (AD), воспалительная среда мозга представляет собой конгломерат перекрестных помех между микроглией, системными иммунными клетками и растворимыми медиаторами, такими как цитокины. Хотя участие иммунных клеток крови в тканях ЦНС ограничено при AD и связанных с ней деменциях, хорошо известно, что системный иммунный ответ влияет на мозг. Например, иммунный ответ на системную инфекцию может вызвать делирий без атаки иммунных клеток и уничтожения нейронов. . Экспериментально реакция на системное воспаление вызывает психопатологическую симптоматику (т. е. вялость, ангедонию, снижение концентрации внимания), называемую «болезненным поведением» Множественные прямые пути способствуют коммуникации и функциональным воздействиям системного иммунного ответа на ЦНС. Например, цитокины и другие медиаторы воспаления в крови могут попадать в мозг через околожелудочковые органы или через гематоэнцефалический барьер (ВВВ), что приводит к увеличению реактивной микроглии.
Системное воспаление
У пожилых людей часто предшествуют множественные системные воспалительные явления, которые, как предполагается, способствуют снижению когнитивных функций. Таким образом, хотя делирий и болезненное поведение носят преходящий характер, существуют убедительные доказательства того, что системные иммунные реакции и системное воспаление оказывают длительное воздействие на мозг, особенно у пожилых ослабленных людей. Доказательства этой гипотезы исходят от старых животных, подвергшихся системной иммунной нагрузке, такой как бактериальные липополисахариды (LPS), которые имеют пролонгированное болезненное поведение, повышенные когнитивные нарушения и повышенную реактивную микроглию .
Цитокины
Пациенты с AD также имеют более высокое количество циркулирующих цитокинов по сравнению со здоровым контролем. Например, в нескольких исследованиях у лиц с болезнью Альцгеймера в сыворотке/плазме было больше IL-1β, IL-6, IL-18 и TNFα, чем у когнитивно здоровых людей. Предположительно, циркулирующие цитокины повышены по сравнению с нечетко определенным исходным уровнем и не вырабатываются для противодействия активной инфекции или травме, а вместо этого указывают на повышенное состояние базального воспаления.
Эндотелий - основная мишень системного нейровоспаления
В дополнение к микроглии эндотелий головного мозга является основной клеточной мишенью системного воспаления. Например, эндотелиальные клетки головного мозга экспрессируют высокие уровни рецептора одного из основных провоспалительных цитокинов, интерлейкина-1 (IL-1). IL-1 повышен в головном мозге пациентов с AD . Эндотелиальные клетки головного мозга также изменяют проницаемость и транспорт веществ через BBB. Системное воспаление может изменить нейроваскулярную связь и увеличить адгезию нейтрофилов к капиллярам головного мозга, блокируя кровоток. В крайних случаях системное воспаление также вызывает гипоксические/ишемические изменения, в том числе мелкие и крупные геморрагические инфаркты. Таким образом, легко представить, как системное воспаление может синергизировать и еще больше усугубить патологию, связанную с VCID, у пожилых людей.
Возрастные изменения воспалительного профиля как на уровне мозга, так и на периферии в значительной степени регулируются клетками иммунной системы. Убедительные доказательства указывают на то, что как врожденные, так и адаптивные иммунные клетки, последние включают Т-клетки и В-клетки, способствуют хроническому нейровоспалению и, следовательно, деменции.
Нейродегенеративные процессы в сочетании с более традиционными стимулами иммунной системы, такими как инфекция или травма, вероятно, в совокупности вызывают и поддерживают стойкое микроглиальное воспаление головного мозга. Можно рассматривать лимфоциты как источник воспаления, и предположить, каким образом , изменения лимфоцитов могут усиливать системное воспаление и воспаление центральной нервной системы, достигая кульминации во время деменции. Сегодня неопровержимы доказательства двусторонней связи между паренхимой головного мозга и иммунными клетками крови. Генетика, окружающая среда и системные заболевания, такие как диабет, являются основными причинами «подготовленного» состояния воспаления. Старение также является важным фактором воспаления. Кроме того, почти на каждый аспект иммунной системы влияет возраст, что в совокупности называется иммуностарением. Таким образом, в качестве болезней старения, AD и связанных с ней деменций необходимо также учитывать влияние возрастной иммунной системы на заболевание.
Снижение активности иммунной системы с возрастом
Прогрессирующее снижение иммунитета способствует плохой реакции на вакцины, повышению частоты инфекций и снижению иммунного надзора за новообразованиями на фоне хронического состояния слабо выраженного воспаления. Снижение иммунной системы с возрастом не ограничивается одним элементом из-за взаимодействия между иммунными клетками (как врожденными, так и адаптивными), изменений в микроокружении (включая лимфоидные и нелимфоидные ткани) и изменений в циркулирующих медиаторах воспаления (цитокины и хемокины и другие растворимые факторы)
Добавить комментарий