Вопреки традиционному мнению о том, что мозг является иммунологически привилегированным участком, защищенным гематоэнцефалическим барьером (BBB), данные, накопленные за последние два десятилетия, теперь указывают на ряд путей, посредством которых системное воспаление может оказывать глубокое влияние на мозг.
Идея о том, что воспаление может привести к психозу, стара, как история синдрома шизофрении. Kraepelin постулировал, что раннее слабоумие (концептуальный предшественник современной шизофрении) было вызвано «аутоинтоксикацией» очаговой соматической инфекцией. Идея о том, что инфекция может вызвать шизофрению, получила поддержку с самого начала, поскольку хорошо соответствовала клиническим наблюдениям. Психотические симптомы, нарушение настроения и когнитивная дисфункция часто наблюдаются во время и вскоре после известного инфекционного заболевания. Эта клиническая мудрость сочетается с научными открытиями, в том числе открытием Treponema pallidum в 1905 году как причины сифилиса и связанного с ним психоза ( Yolken and Torrey 2008). После эпидемии гриппа 1918 года Меннингер описал серию из 200 случаев постгриппозного психоза; треть из них напоминала раннее слабоумие ( Menninger 1926 ).
Шизофрения связана с увеличением распространенности различных инфекций, включая нейротропные вирусы из семейства Herpes viridae ( Bartova et al. 1987 ; Delisi et al. 1986 ; Torrey et al. 2006 ) и внутриклеточного паразита Toxoplasma gondii ( Torrey et al. 2007 ). Инфекция во время внутриутробного и детского развития также связана с риском психотических заболеваний во взрослой жизни (обзор Khandaker et al. 2012 , 2013). В 1988 г. Медник и его коллеги сообщили о повышенном риске шизофрении у взрослых потомков беременных женщин во время пандемии гриппа 1957 г. ( Mednick et al. 1988 ). Систематический обзор этих исследований показывает, что внутриутробное инфицирование матери любым из ряда патогенов связано с риском психоза, связанного с шизофренией, у взрослых потомков ( Khandaker et al. 2013 ).К ним относятся вирус простого герпеса типа 2 (HSV-2), T. gondii , цитомегаловирус, вирус гриппа, а также неспецифические бактериальные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей и половых / репродуктивных органов ( Babulas et al. 2006 ; Blomstrom et al. 2012 ; Brown et al. др. 2004 , 2005). Повышенные уровни С-реактивного белка (CRP), фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкина (IL) -8 в сыворотке крови матери во время беременности также связаны с шизофренией у потомства. Точно так же детские инфекции связаны с риском психоза. Воздействие вируса Эпштейна-Барра в раннем детстве связано с субклиническими психотическими симптомами в подростковом возрасте. Инфекции ЦНС в детском возрасте связаны с почти двукратным повышением риска субклинических психотических симптомов в подростковом возрасте ( Khandaker et al., 2015) и шизофрении во взрослой жизни ( Khandaker et al. 2012 ).
Детские атопические расстройства (наличие как астмы, так и экземы по сравнению с отсутствием атопических расстройств) связаны с отношением шансов 1,44 (95% доверительный интервал ), 1,06–1,94) для психотических симптомов в подростковом возрасте ( Khandaker et al. 2014 ).Атопические расстройства, особенно астма, связаны с аналогичным увеличением риска госпитализации в будущем с шизофренией (относительный риск 1,59; 95% 1,31–1,90) ( Pedersen et al. 2012 ). Распространенность аутоиммунных состояний увеличивается у людей с шизофренией и их здоровых родственников первой степени родства ( Eaton et al. 2006). Шизофрения связана с сывороточными антителами против пищевых антигенов, таких как глиадин и казеин ( Lachance and McKenzie 2014 ).
В последнее время авто-антитела против нейрональных мишеней на поверхности клетки, такие как N - метил - д -аспартата рецептора (NMDAR) и компоненты напряжения закрытого канала калия комплекс, было зарегистрировано в некоторых случаях психоза. Антитела NMDAR обычно связаны с одноименным энцефалитом, который часто связан с психотическими симптомами ( Dalmau et al. 2011). Однако сообщалось, что в некоторых случаях психоза с положительным результатом на антитела к NMDAR не наблюдаются классические признаки энцефалита ( Lennox et al. 2014 ).Сообщалось, что устранение антител с помощью иммунотерапии улучшает психотические симптомы в некоторых случаях первого эпизода психоза ( Zandi et al. 2014 ; Zandi et al. 2011 ). Вместе эти данные показывают, что аутоантитела NMDAR могут играть причинную роль в некоторых случаях психоза. Связь между антителом NMDAR и шизофренией биологически вероятна; Блокада NMDAR кетамином вызывает психотические симптомы у здоровых добровольцев ( Pomarol-Clotet et al. 2006 ).
Поскольку с шизофренией связаны различные инфекции, атопические расстройства и аутоиммунные состояния, возможно, что они имеют общий основной путь, скорее всего, связанный с воспалительным иммунным ответом. Эпидемиологические исследования подтверждают эту идею. Одно исследование показало, что пациенты с шизофренией, госпитализированные в связи с острым психотическим рецидивом, почти в 30 раз чаще страдают инфекцией мочевыводящих путей по сравнению со стабильными амбулаторными пациентами с шизофренией или здоровыми пациентами из контрольной группы ( Miller et al., 2013 ). Риск шизофрении линейно возрастает с увеличением количества тяжелых инфекций у лиц, ранее имевших аутоиммунные заболевания ( Benros et al. 2011 ). Полногеномные исследования ассоциации (GWAS) предоставляют убедительные доказательства роли иммунной системы в шизофрении. Недавний GWAS, который идентифицировал 108 генетических локусов, связанных с шизофренией, предполагает, что болезнь можно широко рассматривать как состояние, затрагивающее две системы: ЦНС и иммунную систему ( Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics, C 2014 ). В дополнение к генам, экспрессируемым в головном мозге, исследование обнаружило гены, участвующие в адаптивном иммунитете (CD19 и CD20 B-лимфоциты) и области главного комплекса гистосовместимости (MHC) на шестой хромосоме. Область MHC содержит много связанных с иммунитетом генов, включая те, которые участвуют в презентации антигена и медиаторов воспаления. Эти результаты согласуются с двумя предыдущими исследованиями GWAS, которые также связывают эту область с шизофренией ( Shi et al. 2009; Stefansson et al. 2009 г. ).
Считается, что при депрессии отсутствие клинической пользы от обычных антидепрессантов связано с активацией воспалительной системы ( Carvalho et al. 2013 ). Таким образом, некоторым пациентам с шизофренией может быть полезно дополнительное иммунологическое лечение. Действительно, рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) противовоспалительных средств в качестве дополнения к стандартной терапии показали многообещающие результаты при шизофрении. Сообщалось, что целекоксиб улучшает когнитивные функции на ранних стадиях шизофрении ( Muller et al. 2002 , 2005). Стратификация пациентов в соответствии с их иммунным фенотипом оказалась полезной в недавнем РКИ инфликсимаба (антагониста TNF-α) при резистентной к лечению депрессии. В этом исследовании не наблюдали общей эффективности инфликсимаба, но он улучшал депрессивные симптомы у пациентов с более высоким уровнем СРБ в начале исследования ( Raison et al. 2013 ). Иммунологическое лечение может быть полезным при определенных типах симптомов. Сообщалось, что миноциклин, тетрациклический противовоспалительный агент центрального действия, улучшает негативные симптомы и когнитивные функции при шизофрении ( Chaudhry et al. 2012).
Добавить комментарий