Большое депрессивное расстройство и большой депрессивный эпизод (MDD/MDE) характеризуются активацией системы иммунно-воспалительного ответа (IRS) и компенсаторной иммунорегуляторной системы (CIRS). При MDD/MDE недавние исследования в области прецизионной номотетической психиатрии обнаружили новый класс эндофенотипов, а именно большое расстройство настроения (MDMD) - новый фенотип пути, а именно рецидив заболевания (ROI), и новую модель феномена депрессии. Представляет интерес изучение связи между ROI, феноменом депрессии и особенностями MDMD и IRS, CIRS, макрофагами (M1), T-хелперами (Th)1, Th2, Th17, регуляторными T и факторами роста (GF).
Факторный анализ показывает, что особенности ROI и профили иммунного GF могут быть объединены в фенотип нового пути (выделенный латентный вектор). ROI, продолжительность жизни и недавнее суицидальное поведение, а также тяжесть депрессии в значительной степени связаны с профилями иммунотоксичности и GF. Около 80,0% дисперсии феномена предсказывается ROI и нейротоксичностью или отношением IRS/CIRS. Молекулярные пути, лежащие в основе связанной с ROI сенсибилизации иммунных сетей/сетей роста, включают фосфорилирование белка STAT, запускаемое трансмембранной рецепторной протеинкиназой, TLR/NF-κB, JAK-STAT и основной путь пролиферации/выживания PI3K/Akt/RAS/MAPK. ,
Таким образом, повышенный иммунный ответ при MDMD является следствием связанной с ROI сенсибилизации в сочетании с иммуностимулирующими триггерами.
Цитокины были связаны с большим депрессивным эпизодом (MDD). Исследователи обнаружили повышенные уровни продукции цитокинов или рецепторов цитокинов в культуральном супернатанте стимулированных мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) или в сыворотке пациентов с MDE в 1990-х годах, включая интерлейкин (IL)-2, растворимый рецептор IL-2 (sIL-2R). ), IL-1, антагонист sIL-1R (sIL-1RA), IL-6, sIL-6R и фактор некроза опухоли (TNF)-α. Эти результаты были подтверждены данными той же лаборатории о том, что МDE связан с воспалительной или острофазовой реакцией , характеризующейся повышенными уровнями положительных АP-реагентов (включая гаптоглобин) и факторов комплемента и сниженными уровнями отрицательных АP-реагентов (включая альбумин). Кроме того, ранние результаты машинного обучения показали, что клиническая депрессия связана с увеличением экспрессии маркеров активации Т-клеток, включая CD25+ (IL-2R). Благодаря этим наблюдениям в 1995 году были разработаны теории депрессии, основанные на цитокинах, моноцитах-Т-лимфоцитах и системе иммунно-воспалительного ответа (IRS). Эти ранние результаты MDE в настоящее время хорошо воспроизводятся в различных систематических обзорах и метаанализах, которые включают влияние лечения антидепрессантами на цитокины и воспаление.
Согласно недавнему обзору , расстройства настроения связаны с активацией IRS и компенсаторной иммунорегуляторной системы (CIRS), которая включает повышенный уровень иммунорегуляторных продуктов, подавляющих IRS и предотвращающих гипервоспаление, таких как sIL-1RA, sIL -2R, IL-4, IL-10 и некоторые белки АР. MDE характеризуется активацией макрофагов М1 (IL-1, IL-6, FNO-α), Т-хелперов (Th)1 (IL-2, IFN-γ), Th2 (IL-4, IL-5), Th17 (IL-17) и Т-регуляторные (Treg) клетки (IL-10). Тем не менее, IRS более активен, чем CIRS, во время острых фаз аффективных расстройств, что приводит к чистой активации иммунной системы. Более того, факторы роста, включая фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF), также выше при расстройствах настроения, чем в контроле. Важно отметить, что иммунный профиль, характеризующийся нейротоксическими цитокинами (M1, Th1 и Th17), является еще одним отличительным признаком депрессии, что позволяет сделать вывод о том, что этот профиль может привести к нейроаффективной токсичности, приводящей к аффективным и когнитивным симптомам депрессии. Иммунологический ответ тесно связан с окислительно-восстановительными механизмами, включая повышенное образование активных форм кислорода и азота (RONS), снижение антиоксидантной защиты и показатели усиленной нитро-окислительной стрессовой токсичности (OSTOX), все из которых обнаруживаются при депрессии. Суицидальное поведение (СП), как недавние, так и пожизненные суицидальные мысли и попытки, связаны с активированными путями IRS, CIRS, RONS и OSTOX.
Стадия заболевания (понимаемая как повторение эпизодов и SB в значительной степени связана с IRS, CIRS и окислительно-восстановительными путями. Таким образом, при большом депрессивном расстройстве (MDD) и биполярном расстройстве (BD) количество предшествующих депрессивных и маниакальных эпизодов, а также SBs ассоциировано с повышением уровня IL-1β, sIL-1RA, IL-6, TNF-a и неоптерин в плазме крови неоптерин, которые снижают активность антиоксидантных ферментов и повреждают липиды и белки. , в то время как другие данные указывают на то, что иммунно-воспалительные реакции более выражены на более поздних стадиях заболевания. При BD исследователи обнаружили, что частота эпизодов обратно пропорциональна доле стимулированных антиген-специфических активированных CD3+CD4+Т-клеток, а также экспрессии маркеров ранней активации и рецептора трансферрина на CD4+ и CD8+ клетках, тогда как более поздние стадии болезни характеризуются снижением частоты активированных Treg-клеток. Связь между стадированием и иммунологическими путями объяснялась тем, что провоспалительные сигналы могут повышать чувствительность иммунной системы, а также аномалиями CIRS и пролиферативных ответов. Исследователи отметили, что MDMD пересекается с униполярным MDD и BD и является более заметным, чем последние диагнозы. Тем не менее, нет данных о том, сопровождаются ли MDMD и повышенные баллы фенотипа аберрациями в IRS/CIRS и повышенной иммуно-нейротоксичностью, и может ли фенотип ROI-иммунный путь быть сконструирован путем связывания ROI и цитокинов/факторов роста.
Выводы
Острый эпизод MDMD характеризуется усиленной активацией всех иммунных профилей и 14 из 23 цитокинов/факторов роста в стимулированной (но не нестимулированной) разбавленной цельной крови по сравнению с контрольной группой. Иммунологические профили и отдельные цитокины/факторы роста не отличались между простой депрессией и контрольной группой, но постоянно выше при MDMD, чем при простой депрессии, с профилями роста M1, Th1, Т-клеток и нейротоксичности, sIL-1RA, FGF и ИФН-γ значительно выше. Эти результаты подтверждают гипотезу депрессии IRS/CIRS, которая утверждает, что при депрессии профили IRS, такие как M1, Th1, Th17, а также профили CIRS, особенно Treg и Th2, значительно активны. MDMD связан со значительно повышенным профилем нейротоксичности, что подтверждает теорию нейротоксичности депрессии
Роль иммунной системы в патогенезе большого депрессивного расстройства
Почему препараты, направленные на нарушения со стороны иммунной системы помогают в лечении депрессии?
За последние два десятилетия появились доказательства того, что иммунные механизмы могут способствовать патогенезу большого депрессивного расстройства и что препараты с первичными иммунными мишенями могут ослабить симптомы депрессии.
Какие клинические критерии большого депрессивного расстройства?
Взаимосвязь между нарушением регуляции иммунной и депрессией пересекает линию разлома в общепринятой диагностической классификации депрессии. По одну сторону линии находится большая группа пациентов с диагнозом MDD, определяемая клиническим контрольным списком, включающим по крайней мере один из двух основных симптомов (плохое настроение и ангедония), и по крайней мере тремя из семи других определенных симптомов, в течение как минимум 2 недель, до степени беспокойства или инвалидности. Формально диагноз большого депрессивного расстройства ( рекуррентной депрессии ) исключается, если у пациента есть соматическое или неврологическое заболевание, которое могло бы объяснить депрессию.
Какие аутоиммунные расстройства сопровождаются депрессией?
По другую сторону диагностической линии разлома находится вторая большая группа пациентов, у которых симптомы большой депрессии проявляются на фоне первичных иммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона или системная красная волчанка. Эти пациенты не подходят для постановки диагноза MDD. Вместо этого им обычно ставят диагноз «сопутствующая депрессия».
Почему модуляторы иммунной системы способны повысить эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина?
В литературе были описаны разные подгруппы больных депрессией , которые имеют отдельные или частично перекрывающиеся кластеры аномалий иммунных маркеров наряду с различными моделями симптомов и нечувствительностью к обычным антидепрессантам, особенно к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина. Следовательно, модуляторы иммунной системы могут изменять эффективность антидепрессантов у людей с депрессией и маркеры, свидетельствующие об иммунной дисфункции, связанных с целевым механизмом, а также у лиц с сопутствующими депрессивными симптомами.
Какие показатели активности иммунной системы меняются при большом депрессивном расстройстве?
Имеются неопровержимые доказательства того , что иммунная дисрегуляция и депрессия связаны или коррелируют друг с другом. Большое депрессивное расстройство связано с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и белков острой фазы в крови и спинномозговой жидкости , снижением адаптивного иммунного ответа, различиями в относительном количестве специфических типов иммунных клеток, склонностью к аутоиммунитету, повышенной активацией микроглии и другими иммунными изменениями. Однако наиболее убедительным доводом в пользу разработки препаратов для лечения депрессии с помощью модуляции иммунной системы было бы доказательство того, что нарушение регуляции иммунной системы действительно может вызывать депрессию у восприимчивых людей, а не просто свидетельство связи между иммунной дисфункцией и депрессией. Поэтому важно понимать, как периферическая или центральная иммунная мишень изменяет функциональную организацию центральной нервной системы, тем самым вызывая депрессивные изменения в эмоциях, познании и поведении. Убедительные данные также указывают на то, что периферические и центральные иммунные механизмы могут оказывать неблагоприятное воздействие на функцию нейронов и вызывать ангедонию, социальную изоляцию и другое поведение подобное депрессии.
Какое влияние оказывает IL-6 на течение большого депрессивного расстройства?
Было замечено, что женщины среднего возраста, которые ранее не страдали депрессией, но имели уровень С-реактивного белка (CRP) выше верхней границы нормального диапазона (3 мг/л) при тестировании в 2004 и 2008 годах, значительно чаще страдали депрессией , чем другим женщины. Наконец, среди женщин с депрессией на исходном уровне в Нидерландском исследовании депрессии и тревоги (NESDA) более высокие уровни IL-6 предсказывали хроническое течение большого депрессивного расстройства на основании 2-летнего и 6-летнего наблюдения.
Почему лечение гепатита интерфероном - а часто осложняется симптомами депрессии?
Исследования показали, что лечение, вызывающее иммунную активацию, может увеличить частоту симптомов депрессии в короткие и средние промежутки времени. Например, примерно у трети пациентов с гепатитом, которых лечили провоспалительным цитокином интерфероном-α (IFNα), развились симптомы большой депрессии при повторном обследовании через 4–48 недель.
У многих пациентов, у которых развился новый приступ большой депрессии после терапии IFNα, назначение антидепрессантов SSRI уменьшало эти депрессивные симптомы. В качестве другого примера, экспериментальное введение брюшнотифозной вакцины повышало уровень IL-6 в крови и вызывало транзиторные симптомы депрессии или дисфории в течение 24–48 часов .
Были оценены многочисленные мишени и механизмы, которые модулируют различные точки в сложных иммунных сетях. Эти мишени включают выработку простагландинов, которая ингибируется нестероидными противовоспалительными препаратами .(NSAID); различные провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли (FNO), IL-6, IL-12/23, IL-23), на которые нацелены моноклональные антитела (мАт); киназа p38 MAP ( также известная , как МАРК14), которая не только управляет врожденным иммунитетом, но и регулирует состояние адаптивной иммунной системы и мишени, связанные с В-клетками (такие как CD20 и стимулятор растворимых В-лимфоцитов (BLyS). Кроме того, были оценены несколько классов соединений с противовоспалительным действием среди их плейотропных действий (глюкокортикоиды, статины, миноциклин, пиоглитазон).
Какое влияние на иммунную систему оказывают статины?
Например, статины, помимо гиполипидемического действия, обладают иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, которое включает ингибирование экспрессии провоспалительных цитокинов в моноцитах и снижение уровня С - реактиного белка. Хотя основное внимание к антагонистам цитокинов как к антидепрессантам было сосредоточено на антителах против TNF и IL-6, в некоторых исследованиях отмечен положительный эффект устекинумаба, антагониста IL-12/23, на симптомы депрессии.
Добавить комментарий