Иммунная система при аутизме

Для пациента и его родственников

В каком триместре беременности наиболее опасно нарушение развития нервной системы в плане риска возникновения аутизма у ребенка?  Чем обусловлено появление нейровоспаления при аутизме? Дефицит какого витамина особенно влияет на риск возникновения аутизма? Как вовлечена в патогенез аутизма ось "кишечник-мозг"? 

Известно, что активация материнского иммунитета в первые 3 месяца развития плода влияет на нарушение развития нервной системы (Courchesne E, et.al., 2019). Системное воспаление в центральной нервной системе через различные клетки иммунгой системы  и специфические сети цитокинов (межклеточные сигнальные молекулы, ответственные за иммунную регуляцию и воспалительные реакции; панели выбранных цитокинов оказались полезными биомаркерами при изучении характера воспаления) приводят к выраженному нейровоспалению, которое, как предполагается, вносит вклад в  механизмы развития аутизма. Еще одна молекула, связанная с функцией иммунной системы, — это витамин D. Помимо роли в гомеостазе кальция, витамин D выполняет важные иммунные функции. Низкие уровни витамина D связаны с повышенными уровнями провоспалительных цитокинов при различных заболеваниях, таких как рак и психические расстройства . В частности, метаболиты витамина D оказывают регуляторно-репрессивное действие на активацию промотора IL-8 посредством стимуляции рецептора витамина D (VDR). Также хорошо известно, что дефицит витамина D оказывает важное влияние на развитие нервной системы. Состав микробиома у больных аутизмом отличается по сравнению с типично развивающимися детьми, описан дисбактериоз кишечника, связанный с метаболическим дисбалансом и иммунной дисрегуляцией при этом психическом расстройстве. Нарушение регуляции кишечного барьера запускает провоспалительные процессы и высвобождает провоспалительные цитокины и активированные моноциты. Они могут достигать гематоэнцефалического барьера через кровоток, тем самым способствуя нейровоспалению. 

Для врача

Уровни каких цитокинов повышены у больных аутизмом?  Какую роль играет микроглия в патогенезе расстройств аутистического спектра? В чем выражаются изменения адаптивного иммунитета при аутизме? 

Нарушение регуляции как врожденных, так и адаптивных иммунных реакций , по-видимому , связано с расстройствами аутистического спектра. Например, врожденные иммунные клетки: моноциты, макрофаги и микроглия, а также иммунные молекулы, связанные с врожденными иммунными реакциями, изменены у больных аутизмом. Повышенные уровни цитокинов, таких как интерлейкин IL-1 β, IL-6 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), были обнаружены в плазме или посмертных образцах мозга людей с аутизмом. Активация микроглии, посредством повышенной регуляции IL-1β, IL-6, IL-17, IL-18, IL-33 и TNF-α,  предложена в качестве потенциального фактора патогенеза расстройств аутистического спектра (Kim H., et.al., 2017). B-клетки ( адаптивный иммуните) также способствуют нарушению иммунной регуляции при аутизме, причем, отмечены высокие уровни провоспалительных цитокинов (IL-6 и TNF-α) и низкие уровни противовоспалительного цитокина - IL-10 в лимфоцитах периферической крови детей с аутизмом (Nadeem A,, et.al., 2022). Анализ компартмента Т-хелперных клеток (Th-клеток) и сигнальных путей NK-клеток, расположенных на границе между врожденными и адаптивными иммунными реакциями, предоставил доказательства, подтверждающие провоспалительную среду при аутизме ( Inga Jácome M., et.al., 2016). В клетках иммунной системы цистатины участвуют в процессинге и презентации антигенов, в фагоцитозе, модуляции цитокинов и экспрессии оксида азота. Одновременно с этим цистатины участвуют в процессах нейрогенеза и потенциально в синаптической пластичности. Уровень цистатина B (CSTB) в сыворотке крови был тесно связан с проявлениями аутизма в исследовании близнецов, страдающих расстройством аутистического спектра и другими нарушениями развития мозга (Smedler E,., et.al., 2021). Несколько генов, связанных с иммунитетом, участвующих в иммунологических расстройствах, также были исследованы в связи с аутизмом. Одним из примеров является ген аденозиндезаминазы, кодирующий аденозиндезаминазу, которая играет важную роль в метаболизме пуринов. 

Для исследователя

Уровни каких рецепторов клеток коры мозга недостаточно экспрессированы в сером веществе мозга больных аутизмом? 

 Среди измененных генов в посмертных тканях головного мозга с расстройством аутистического спектра многие участвуют в иммунном и воспалительном ответе, а также в других процессах связаных с регулирующей функцией иммунной системы ( Gupta S,, et.al., 2014) . Кроме того, "эпигеномные игроки", такие как микроРНК, не регулируются у людей с аутизмом, в крови и тканях мозга (Gao H, et.al., 2021). Эти микроРНК нацелены на гены аутизма и регулируют, в сочетании с факторами транскрипции, сложные метаболические и иммунные комплексы. Полногеномные исследования ассоциаций предоставили данные об аутистических чертах, которые были связаны с общими вариациями, влияющими на иммунные пути. Уровни тканевой экспрессии HLA-DR альфа (HLA-DRA) - рецептора клеточной поверхности MHC класса II значительно снижены в сером веществе посмертных образцов мозга больных аутизмом.  . Кроме того, было обнаружено, что экспрессия противовоспалительного гена маннозного рецептора C-типа 1 ( MRC1 ) значительно увеличена в белом веществе людей с аутизмом. Клетки MRC1+ участвуют в нейровоспалении, а именно в удалении апоптотических/некротических клеток (Sciara A., et.al., 2020). 

Литература 

Courchesne E, Pramparo T, Gazestani VH, Lombardo MV, Pierce K, Lewis NE. The ASD living biology: from cell proliferation to clinical phenotype. Mol Psychiatry. (2019) 24:88–107.

Gao H, Zhong J, Huang Q, Wu X, Mo X, Lu L, et al.. Integrated systems analysis explores dysfunctional molecular modules and regulatory factors in children with autism spectrum disorder. J Mol Neurosci. (2021) 71:358–68. 

 Gupta S, Ellis SE, Ashar FN, Moes A, Bader JS, Zhan J, et al.. Transcriptome analysis reveals dysregulation of innate immune response genes and neuronal activity-dependent genes in autism. Nat Commun. (2014) 5:5748.

 Inga Jácome MC, Morales Chacòn LM, Vera Cuesta H, Maragoto Rizo C, Whilby Santiesteban M, Ramos Hernandez L, et al.. Peripheral inflammatory markers contributing to comorbidities in autism. Behav Sci. (2016) 6:E29 

Kim HJ, Cho MH, Shim WH, Kim JK, Jeon EY, Kim DH, et al.. Deficient autophagy in microglia impairs synaptic pruning and causes social behavioral de-fects. Mol Psychiatry. (2017) 22:1576–84

Nadeem A, Ahmad SF, Al-Harbi NO, Al-Ayadhi LY, Sarawi W, Attia SM et al. Imbalance in pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines milieu in B cells of children with autism. Mol Immunol. (2022) 141:297–304.

Sciara AN, Beasley B, Crawford JD, Anderson EP, Carrasco T, Zheng S, et al.. Neuroinflammatory gene expression alterations in anterior cingulate cortical white and gray matter of males with autism spectrum disorder. Autism Res. (2020) 13:870–84. 

Smedler E, Kleppe J, Neufeld J, Lundin K, Bölte S, Landén M. Cerebrospinal fluid and serum protein markers in autism: a co-twin study. J Neurochem. (2021) 158:798–806.