Большое депрессивное расстройство и большой депрессивный эпизод (MDD/MDE) характеризуются активацией системы иммунно-воспалительного ответа (IRS) и компенсаторной иммунорегуляторной системы (CIRS). M. Maes et.al. (2015) обнаружили повышенные уровни продукции цитокинов или рецепторов цитокинов в культуральном супернатанте стимулированных мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) или в сыворотке пациентов с MDE в 1990-х годах, включая интерлейкин (IL)-2, растворимый рецептор IL-2 (sIL-2R). ), IL-1, антагонист sIL-1R (sIL-1RA), IL-6, sIL-6R и фактор некроза опухоли (TNF)-α. Эти результаты были подтверждены данными той же лаборатории о том, что МDE связан с воспалительной или острофазовой реакцией (APR), характеризующейся повышенными уровнями положительных АP реагентов (включая гаптоглобин) и факторов комплемента и сниженными уровнями отрицательных AP-реагентов (включая альбумин). Кроме того, ранние результаты машинного обучения показали, что клиническая депрессия связана с увеличением экспрессии маркеров активации Т-клеток, включая CD25+ (IL-2R). Благодаря этим наблюдениям в 1995 году были разработаны теории депрессии, основанные на цитокинах, моноцитах-Т-лимфоцитах и системе иммунно-воспалительного ответа (IRS). Hасстройства настроения связаны с активацией IRS и компенсаторной иммунорегуляторной системы (CIRS), которая включает повышенный уровень иммунорегуляторных продуктов, подавляющих IRS и предотвращающих гипервоспаление, таких как sIL-1RA, sIL -2R, IL-4, IL-10 и некоторые белки АР. МDE характеризуется активацией макрофагов М1 (IL-1, IL-6, FNO-α), Т-хелперов (Th)1 (IL-2, IFN-γ), Th2 (IL-4, IL-5), Th17 (IL-17) и Т-регуляторные (Treg) клетки (IL-10). Тем не менее, IRS более активен, чем CIRS, во время острых фаз аффективных расстройств, что приводит к чистой активации иммунной системы.
Факторы роста, включая фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF), также выше при расстройствах настроения, чем в контроле. Важно отметить, что иммунный профиль, характеризующийся нейротоксическими цитокинами (M1, Th1 и Th17), является еще одним отличительным признаком депрессии, что позволяет сделать вывод о том, что этот профиль может привести к нейроаффективной токсичности, приводящей к аффективным и когнитивным симптомам депрессии.
Иммунологический ответ тесно связан с окислительно-восстановительными механизмами, включая:повышенное образование активных форм кислорода и азота (RONS), снижение антиоксидантной защиты и показатели усиленной нитро-окислительной стрессовой токсичности (OSTOX), все из которых обнаруживаются при депрессии. Суицидальное поведение (SB), как недавние, так и пожизненные суицидальные мысли и попытки, связаны с активированными путями IRS, CIRS, RONS и OSTOX (-α и неоптерин снижают активность антиоксидантных ферментов и повреждают липиды и белки).
При биполярном расстройстве (BD) исследователи обнаружили, что частота эпизодов обратно пропорциональна доле стимулированных антиген-специфических активированных CD3+CD4+Т-клеток, а также экспрессии маркеров ранней активации и рецептора трансферрина на CD4+ и CD8+ клетках, тогда как более поздние стадии болезни характеризуются снижением частоты активированных Treg-клеток. Связь между стадией течения депрессии и иммунологическими путями объяснялась тем, что провоспалительные сигналы могут повышать чувствительность иммунной системы, а также аномалиями CIRS и пролиферативных ответов.
Острый эпизодбольшого расстройства настроения (MDMD) характеризуется усиленной активацией всех иммунных профилей и 14 из 23 цитокинов/факторов роста в стимулированной (но не нестимулированной) разбавленной цельной крови по сравнению с контрольной группой. Примечательно, что иммунологические профили и отдельные цитокины/факторы роста не отличаются между простой депрессией и контрольной группой, но постоянно выше при MDMD, чем при простой депрессии, с профилями роста M1, Th1, Т-клеток и нейротоксичности (sIL-1RA, FGF и IFN-γ значительно выше). Эти результаты подтверждают гипотезу депрессии IRS/CIRS, которая утверждает, что при депрессии профили IRS, такие как M1, Th1, Th17, а также профили CIRS, особенно Treg и Th2, значительно активны. MDMD демонстрирует повышенную продукцию IL-15, IL-17, TNF-α, IFN-γ, CXCL8, CXCL10 и CCL5, все из которых обладают нейротоксическими свойствами. Побочные эффекты этих цитокинов могут усугублять нейротоксические последствия повышения RONS, окисления липидов и белков, образования альдегидов, гипернитрозилирования и снижения антиоксидантной и нейротрофической защиты при MDMD.
Можно предполагать, что клиническая популяция пациентов с большой депрессией делится на два клинически и биологически разных подтипа, т. е. MDMD и простую депрессию. Основная цель точной психиатрии должна состоять в том, чтобы определить правильную (надежную и перекрестно подтвержденную) модель депрессии как большого психоза или тяжелого заболевания и отличить этот класс от депрессивно-подобных эмоциональных реакций. Таким образом, MDMD клинически определяется увеличением показателей ROI и феномена, а также нарастанием меланхолической и психотической симптоматики, суицидального поведения и инвалидности, снижением качества жизни, а также активацией IRS/CIRS/нейротоксина/фактора роста и окислительно-восстановительные пути. Активированные иммунные профили тесно связаны с характеристиками MDMD, включая повышенное суицидальное поведение, стадирование и тяжесть феномена депрессии. Начнем с того, что суицидальное поведение как в течение всей жизни, так и в настоящее время связано с увеличением большинства иммунологических профилей, в первую очередь профилей IRS и нейротоксичности. Опять же, в свете гипотез IRS/нейротоксичности суицидальных мыслей и попыток, нейротоксический профиль и нейротоксические цитокины и хемокины (например, IL-2, IL-15, CCL5 и CXCL10) могут усугублять неблагоприятные эффекты RONS. /OSTOX на суицидальное поведение. Результаты исследований показали, что ROI и активированные иммунно-окислительно-восстановительные пути не только неразрывно связаны, но также генерируют новый фенотип ROI-иммунный путь, указывая на то, что ROI и IRS, нейротоксичность и профили роста Т-клеток являются проявлениями общего ядра при MDMD. Как обсуждалось во введении, есть некоторые доказательства того, что частота депрессивных и маниакальных эпизодов связана с сывороточными биомаркерами IRS (sIL-1RA, IL-6) и CIRS (IL-10), а также со стимулированной экспрессией маркеров активации . Это стоит сравнить с «эпилептогенной базолатеральной активацией миндалины», моделью рецидива эпилептических припадков, при которой каждый новый припадок повышает вероятность последующих припадков. Примечательно, что общее ядро лежит в основе частоты и неконтролируемости судорог, коморбидной депрессии и тревоги, а также окислительно-восстановительных путей, показывая, что этот фенотип пути идентифицирует особенно тяжелую форму височной эпилепсии. Точно так же теория возбуждения аффективных расстройств утверждает, что по мере повторения эпизодов последние становятся все более сенсибилизированными , и результаты исследований показывают, что этот «аффективный возбуждение» путь является центральной чертой MDMD и вызван аберрациями в иммунно-окислительно-восстановительных путях . Феномен MDMD можно понимать как общее ядро, состоящее из интенсивности депрессии и тревоги, наличия меланхолии или психотических особенностей и недавнего суицидального поведения, которое включает различные аспекты суицидальных мыслей и попыток. Исследователи не наблюдали влияния приема антидепрессантов на (не)стимулированные ex vivo иммунологические профили, несмотря на то, что эти препараты обладают сильным негативным иммунорегуляторным эффектом in vitro, ослабляя клеточно-опосредованные иммунные реакции за счет снижения продукции IFN-γ при одновременном повышении уровня IL-10.
Лечение большого депрессивного расстройства ( рекуррентной депрессии)
Доступные в настоящее время терапевтические средства для лечения большого депрессивного расстройства (MDD) приводят к ремиссии примерно у одной трети пациентов и к частичной ремиссии еще у одной трети . Различные формы аномалий иммунных биомаркеров характерны для пациентов с плохими результатами лечения. В процессе поиска оптимальных методов терапии депрессии были оценены многочисленные мишени и механизмы, которые модулируют различные точки в сложных иммунных сетях. Эти мишени включают выработку простагландинов, которая ингибируется нестероидными противовоспалительными препаратами .(NSAID); различные провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли (FNO), IL-6, IL-12/23, IL-23), на которые нацелены моноклональные антитела (мАт); киназа p38 MAP (также известная как MAPK14), которая не только управляет врожденным иммунитетом, но и регулирует адаптивную иммунную систему; и мишени, связанные с В-клетками (такие как CD20 и стимулятор растворимых В-лимфоцитов (BLyS). Кроме того, были оценены несколько классов соединений с противовоспалительным действием среди их плейотропных действий (глюкокортикоиды, статины, миноциклин, пиоглитазон). Например, статины, помимо гиполипидемического действия, обладают иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, которое включает ингибирование экспрессии провоспалительных цитокинов в моноцитах и снижение уровня СRP.
Добавить комментарий