Существуют убедительные доказательства того, что патогенез COVID-19 в основном обусловлен пространственно-временной иммунной дерегуляцией. Как его фенотипическая ( клиническая ) неоднородность, от бессимптомной до тяжелой болезни , так и связанная с ней смертность, продиктованы и связаны с дезадаптивными врожденными и адаптивными иммунными ответами против SARS-CoV-2 - этиологического фактора заболевания. Нарушение регуляции интерфероновых и цитокиновых ответов с участием иммунных и клеточных медиаторов реакции на стресс (таких как клеточное старение или неконтролируемая гибель воспалительных клеток) приводит к нарушению функции врожденной и адаптивной иммунной системы, активации эндотелия и воспалению (эндотелиту), а также к иммунотромбозу ( с усиленной активацией тромбоцитов, выработкой / высвобождением NET и гиперактивацией комплемента). Все эти факторы играют ключевую роль в развитии тяжелой формы COVID-19. Интересно, что еще одним следствием этой иммунной дерегуляции является выработка аутоантител и последующее развитие аутоиммунных явлений, наблюдаемых у некоторых пациентов с COVID-19 с тяжелым заболеванием. Эти новые аспекты заболевания, которые появляются сейчас (например, аутоиммунитет и клеточное старение), могут предложить нам новые возможности в области профилактики и лечения заболеваний.В то же время уроки, уже извлеченные из иммунобиологии COVID-19, могут предложить новое понимание не только этого заболевания, но и множества хронических воспалительных реакций, наблюдаемых при аутоиммунных и (ауто) воспалительных заболеваниях.
SARS-CoV-2 отвечает за так называемый COVID-19, воздушно-капельное заболевание, первоначально поражающее дыхательные пути и в конечном итоге приводящее к системному заболеванию. Этот новый штамм вируса может инфицировать определенные клетки как верхних, так и нижних дыхательных путей, особенно те, которые экспрессируют большое количество ангиотензинпревращающего фермента-2 (АСE-2) путем вдыхания капель воздуха и / или прямого заражения поверхности слизистой оболочки вирусом. Ресничные эпителиальные клетки оказываются особенно чувствительными к этому вирусу. Двигаясь по дыхательным путям к нижним отделам дыхательных путей, уровни экспрессии ACE-2 неуклонно падают, что приводит к снижению частоты инфицирования пневмоцитов типа II. Ресничные эпителиальные клетки и пневмоциты типа II вместе с резидентными макрофагами легких - как альвеолярного, так и интерстициального типов - и эндотелиальными клетками сосудов являются основными клеточными мишенями для SARS-CoV-2 в дыхательной системе. Помимо дыхательной системы, ACE2 повсеместно экспрессируется в других тканях и органах человека, включая сердце, почки, кишечник, сосуды, печень, центральную нервную систему, глаза. и поэтому SARS-CoV-2 потенциально может проникать во многие разные клетки / ткани. После эндоцитоза SARS-CoV-2, связанного с его рецептором ACE2, количество доступных молекул ACE2 на клеточной мембране уменьшается. В результате циркулирующий ангиотензин II не разлагается до ангиотензина 1-7.
Врожденный иммунный ответ против SARS-CoV-2
Врожденный иммунитет, который является первой линией защиты в ответ на инфекцию, инициируется опосредованной рецепторами распознавания образов (PRR) идентификацией молекулярных паттернов, связанных с повреждениями (DAMP), и патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP). Первые выделяются инфицированной клеткой, а вторые представляют собой связанные с вирусом молекулы, такие как оцРНК, действующие как сигналы опасности, которые в конечном итоге активируют иммунную систему.. Более конкретно, ка, Toll-подобные рецепторы (TLR) связывают свои лиганды и впоследствии активируют цитозольные RLR и NLR , что приводит к продукции интерферонов, цитокинов и хемокинов.
Самыми ранними врожденными противовирусными реакциями, возникающими в течение нескольких часов после заражения, являются реакции на интерферон (IFN) типа I и типа III, которые действуют как барьеры для репликации и распространения вируса. Интерфероны типа I могут напрямую ингибировать репликацию вируса и повышать как врожденный, так и адаптивный иммунитет с помощью различных механизмов, включая: 1) полимеризацию MX1-GTPase, 2) IFN-индуцируемую дцРНК-зависимую протеинкиназу R (PKR), 3) 2ʹ-5ʹ - олигоаденилатсинтетаза (OAS), 4) IFN-индуцированный трансмембранный белок (IFITM), 5) APOBEC1 и семейство молекул TRIM. Основным клеточным источником IFN типа I в ответ на SARS-CoV-2, по-видимому, являются плазматические дентритные клетки (pDC), активируемые через TLR7, как и в случае других коронавирусов. Эти пути привлекли внимание текущих исследований, поскольку коронавирусы (CoV) обладают внутренней способностью вмешиваться в различные молекулы, связанные с путями IFN.
Адаптивный иммунный ответ против SARS-CoV-2
Через неделю после появления симптомов COVID-19, если описанные выше механизмы работают непрерывно, активируется адаптивный иммунитет, опосредованный CD4 + Т-клетками, CD8 + цитотоксическими Т-клетками и антителами. Гликаны, экспрессируемые на SARS-CoV-2, распознаются DC-SIGN и другими лектинами, облегчая захват вируса DC и pDC, которые, в свою очередь, представляют вирусные антигены CD4 + T-хелперам.Это приводит к ответу Th1 с усилением продукции / секреции IFN-γ, IL-2 и TNFα. CD8 + Т-клеточные ответы, специфичные для SARS-CoV-2, также продуцируют IFN-γ, IL-2 и TNFα, что приводит к прямой цитотоксичности против инфицированных клеток. Примечательно, что Т-клетки памяти также были обнаружены у людей, которые не вырабатывают антитела против SARS-CoV-2, что предполагает, что клеточный иммунитет действует вместе и / или независимо от гуморального иммунитета. Лимфоциты, и в частности CD4 + Т-клетки, являются основными регуляторами адаптивного иммунного ответа против захватчика, и их хемотаксис в легких может частично отвечать за лимфопению, наблюдаемую в периферической крови многих пациентов с COVID-19, a признак COVID-19.
Фолликулярные Т-хелперы за счет образования зародышевых центров и обеспечения В-клеток всеми необходимыми костимулирующими молекулами (такими как CD40L и цитокины, такие как IL-21), управляют гуморальным иммунитетом по отношению к поверхности SARS-CoV-2. гликопротеины, в основном гликопротеин S и белок нуклеокапсид. Антитела против гликопротеина шипа и особенно его рецепторсвязывающего домена обладают нейтрализующим действием против SARS-CoV-2, предотвращая связывание вируса с ACE2. Обычно первые продуцируемые антитела относятся к классу IgA в течение первой недели заражения, затем следуют IgM (через 10-12 дней) и через первые 3 недели - IgG. Интересно, что примерно у 10% инфицированных пациентов с COVID-19 не обнаруживаются антитела даже после 4- й недели после появления симптомов, что приводит к гипотезе о том, что выработка антител не требуется для разрешения SARS-CoV-2 в этих так называемых «не- респондент »пациентов.
Генетическая предрасположенность к ковиду
Генетическая предрасположенность также рассматривается как решающий элемент для объяснения перехода от нормальных к аберрантным иммунным ответам хозяина у разных пациентов с COVID-19. Многочисленные исследования идентифицировали такие локусы генетической предрасположенности, как аполипопротеин E и гены группы крови ABO, но важность этих результатов до сих пор не была понята в полной мере.
Лимфоциты
Мультиомный анализ легких, среднетяжелых и тяжелых случаев выявил кардинальные изменения, происходящие между легкими и средними болезненными состояниями, что делает терапевтические вмешательства очень важными на умеренной стадии. Это изменение характеризуется появлением необычных типов клеток, включая преимущественно истощенные CD4 + Т-клетки, цитотоксические CD8 +.Т-клетки, пролиферативно истощенные CD8 + Т-клетки (потеря полифункциональности CD8 + Т-клеток), моноциты S100 High / HLA-DR low и истощение неклассических моноцитов. Это нарушение популяций клеток сопровождается метаболическим истощением липидов, аминокислот и ксенобиотиков. Аналогичным образом, заметное нарушение регуляции липидного транспорта также было показано с помощью RNA-seq и масс-спектрометрии с высоким разрешением, связанное с аномальной активацией комплемента и дегрануляцией нейтрофилов в тяжелых случаях.
Добавить комментарий